明崇禎十六年（1643），著名農民起義軍領袖張獻忠率軍攻占武昌，自稱大西王。接著揮師南下，直取長沙、衡州。同年9月，張獻忠追明宗室三番王到永州，攻占永州府城。此後，又相繼攻占道州、東安、永明、江華和廣西賀縣等地，並委派官吏，建立地方秩序。同年11月，明軍打敗張獻忠，永州府一帶復歸明王朝。
1644年，清軍入關占領北京。此後，李自成、張獻忠相繼戰敗身亡。盤踞在江南一帶的南明王朝，同李自成、張獻忠的起義軍餘部聯合起來與清軍作戰。當時，永州是南明王朝轄地，又是進入大西南的戰略要地。因此，以清軍為一方，以南明軍隊和起義軍為另一方，在永州這塊土地上反覆開展爭奪戰，僅南明湖廣總督何騰蛟部曹子建軍，就在永州同清軍進行了“大小三十六戰”。
南明唐王隆武元年（1645，清順治二年），清軍攻占湖南。南明湖廣總督何騰蛟奉旨總督豫、楚、秦、蜀、黔、粵各省軍事，聯合農民起義軍各部抗清。何部嚴起恆為上湖南分巡道，在祁陽縣立熊羆、黃土二關，抵禦清軍。南明唐王永曆二年（1648，清順治五年）秋七月，清將孔有德攻破熊羆、黃土二關，占領祁陽，坑殺降卒7000餘人。不久，南明將領胡一青攻克東安，在向祁陽進軍途中，於祁陽文明鋪一舉殲滅清軍覃鳴珂部，祁陽重新收歸南明。
南明桂王永曆元年（1647，清順治四年），李自成部將郝搖旗（郝永忠）率起義軍餘部進入江華，聯合南明將領曹子建抗清。曹子建“截上流”，駐鎮峽關（今江永與恭城交界處的龍虎關）一帶，郝搖旗“截下流”，駐道州、江華一帶。同年9月，永州失守，桂林告急，郝搖旗、何騰蛟率師出援。同年12月，清軍逼至全州，郝搖旗又參加持續3個月的全州保衛戰。永曆三年（1649），清軍破鎮峽關，曹子建率部進入江華嶺東和寧遠九疑山一帶，繼續與清軍周旋。
南明永曆六年（1652，清順治九年）二月，張獻忠部將李定國率軍由武岡出祁陽，折而南，擊敗清將孔有德（孔自焚而死），進軍廣西。旋即由廣西取永州，經祁陽，駐衡州，與清軍大戰，斬清敬瑾王尼堪。復由衡陽經祁陽入永州。秋八月，清軍攻占永州，李定國退走武岡。永曆八年（1654年，清順治十一年）二月，李定國再走永州。清軍大將多羅貝勒吞齊率軍由衡援永。同年三月，吞齊依次擊敗南明駐邵陽的孫可望（原李自成部將，後降明）和永州的李定國。至此，永州一帶的抗清鬥爭宣告失敗，整個永州歸入清王朝版圖。
