抗HBV特異性主動免疫療法

抗HBV特異性主動免疫療法,也稱為抗HBV治療性疫苗治療,就是生物免疫療法中的細胞治療技術。它是由北京希波醫學技術開發公司首創的,特別針對病毒性肝炎研製的新生物療法,其療效及安全性獲得國家衛生部認定。抗HBV特異性主動免疫療法以細胞靶向性治療的高度特異性,針對患者自身感染病毒的類型,實現了真正的個性化治療。其主要作用是打破慢性HBV感染者免疫耐受,恢復其正常的抗HBV特異性細胞免疫反應。

中國國際專利與名牌博覽會金獎項目

我國是HBV感染的高發區,全國有慢性HBV攜帶者1.3億以上。這些病人絕大部分都是通過HBV圍產期母嬰垂直傳播感染後慢性化產生的,其發展成肝硬化與肝細胞癌的發生率為15-40%。因此,對我國國民健康危害極大。
抗HBV特異性主動免疫療法,也稱為抗HBV治療性疫苗治療,就是生物免疫療法中的細胞治療技術。它是由北京希波醫學技術開發公司首創的,特別針對病毒性肝炎研製的新生物療法,其療效及安全性獲得國家衛生部認定。抗HBV特異性主動免疫療法自問世以來,受到了國內外醫學界的廣泛矚目,並在“中國國際專利與名牌博覽會”上獲得金獎。
抗HBV特異性主動免疫療法以細胞靶向性治療的高度特異性,針對患者自身感染病毒的類型,實現了真正的個性化治療。該技術是目前公認的最具套用前景的高科技生物治療技術,其主要作用是打破慢性HBV感染者免疫耐受,恢復其正常的抗HBV特異性細胞免疫反應。主要通過非細胞溶解性免疫清除途徑,使被感染的肝細胞核內HBV-cccDNA,肝細胞內的HBVmRNA、DNA中間體分解,同時抑制肝細胞內HBV的組裝,從根本上清除病毒。
特異性主動免疫療法可改變肝炎病毒免疫耐受狀態,糾正免疫功能低下,使機體細胞免疫與體液免疫增強,提高機體特異性與非特異性免疫應答,阻斷了病毒遺傳易感性及對肝細胞的損害,再結合中西醫結合聯合療法,恢復機體正常免疫系統,從而清除肝炎病毒,恢復健康肝臟。

傳統抗病毒藥物治療方法效果有限

 抗病毒療法是治療慢性B肝病毒(HBV)感染的主要手段,但目前世界上廣泛套用的抗病毒藥的治療效果尚很有限。
例如1992年開始套用至今的a-干擾素,只適用於血清ALT有明顯升高的慢性B肝病人,其血清HBV DNA與HBeAg達到測不出水平的百分率只有30-40%。在長療程治療中還發現HBV發生前C區變異而引起耐藥性及病情加重。
1998年由美國FDA批准用於慢性B肝治療的新核苷類似物抗病毒藥拉咪呋丁,同樣也只適用於血清ALT明顯增高的慢性B肝患者。雖然其有很強的抑制HBV DNA複製的作用,治療後血清HBV DNA達到測不出水平者可高達70-80%,但,停藥後復發率很高。
有人報告,除了治療後出現HBeAg血清學轉換(即HBeAg陰轉,並有抗-HBe陽轉)病例(20%)外,所有病例都復發。長療程治療引起的病毒YMDD變異導致的耐藥性,第一年為71%,第二年40%,第三年55%,第四年67%。
此外,上述兩種抗病毒藥對慢性HBV攜帶者及血清ALT正常或輕度升高的慢性B肝療效極差。

傳統抗病毒藥不能根除病毒性肝炎的原因

上海市肝病研究中心主任瞿瑤教授指出,從上一個世紀90年代末至今,國內外研究發現傳統抗病毒藥之所以不能根除HBV有兩個原因:
1、多數抗病毒藥對被HBV感染肝細胞的細胞核內HBV複製模板ccc DNA沒有作用,因此,用藥期間抑制HBV DNA複製,但停藥後,ccc DNA又通過轉錄生成RNA及RNA逆轉錄生成新生HBV DNA而導致復發。
2、絕大多數慢性HBV攜帶者與慢性B型肝炎患者都有免疫耐受,其抗HBV免疫淋巴細胞對HBV及其抗原呈無反應性或免疫反應低下。
針對原有的抗病毒藥物不能直接殺滅血液中及肝細胞內的病毒,僅能抑制病毒的複製這一現狀,肝病研究領域專家都一致認為,激發體內正常抗HBV免疫才是清除HBV的關鍵。

抗HBV特異性主動免疫療法療效獲衛生部認可

 “抗HBV特異性主動免疫療法”主要以激發重建患者體內抗HBV免疫功能為目的,用慢性病毒性肝炎的抗原蛋白質——特異性抗原,加上多種細胞因子作為佐劑,以激發肝炎患者體內的抗病毒的免疫反應,使人體肝內生成高濃度的r -干擾素,進而清除肝內病毒。第一步先打破免疫耐受狀態,第二步重建患者的正常HBV免疫,第三步通過HBV免疫應答產生高濃度Y-干擾素,最終清除HBV。治療肝病每月只需一針,安全、方便、效果顯著。
中國疾病預防控制中心病毒所教授劉崇柏說:“抗HBV特異性主動免疫療法以現代免疫學理論為基礎,是種富有前景的慢性病毒性肝炎治療方法。”中國醫藥生物技術協會組織的兩次臨床驗證鑑定會均肯定了該療法,衛生部科教司發函:“抗HBV特異性主動免疫療法”是治療慢性HBV感染的安全有效的新生物療法!上海市肝病研究中心是國內肝病研究方面規格最高的肝病權威機構,其上海地區唯一臨床基地上海天倫醫院是北京希波公司“抗HBV特異性主動免疫療法”在上海地區唯一推廣合作單位,共同推廣這項新科學療法。

抗HBV特異性主動免疫療法具有明顯優勢

 1、療效穩定。對現有抗病毒藥治療無效的慢性病毒性肝炎攜帶者有明顯療效,60%的患者可打破免疫耐受;遠期療效好,停藥後的隨訪中,病毒載量逐年下降,病毒表面抗原、核心抗原陰轉率逐年增加。
2、安全性好,沒有觀察到嚴重的不良反應。
3、治療費用低,廣大患者易於接受;配合抗病毒治療,可明顯縮短療程,節約費用。
4、所選組合用藥均為國家藥監部門批准的上市藥品。
5、施治面廣,涵蓋所有慢性病毒性肝炎患者和肝炎病毒攜帶者。
“抗HBV特異性主動免疫療法”的前身——“複合性抗病毒免疫的免疫反應”
20世紀90年代以來,國外通過HBV轉基因鼠模型、黑猩猩急性感染HBV模型以及人急性典型HBV感染的自然過程,深入研究了HBV感染後HBV從肝內被清除的機理。研究結果證明,清除肝內HBV需要通過稱之為“複合性抗病毒免疫的免疫反應”。

這種免疫反應包括3個抗病毒免疫過程

1、HBV抗原激活HBV抗原特異性細胞毒T淋巴細胞(簡稱特異性CTL)及CD4+細胞(輔助性T淋巴細胞,簡稱HTL),使上述細胞產生細胞因子(以IFN-g及TNF-a為主要成分)。這些細胞因子釋入肝內,在肝內又活化NK及NKT細胞,並由NK與NKT細胞在肝內產生更大量IFN-g,使得肝記憶體在有高濃度IFN-g。
在這種情況下,肝內IFN-g可能通過氮的氧化物促進被HBV感染肝細胞內的HBV mRNA及HBV DNA的中間體分解,同時抑制胞漿內HBV的組裝。通過這些過程HBV從肝內被清除掉,肝細胞康復。這種清除HBV過程稱為非細胞溶解性抗HBV免疫。
2、活化的特異性CTL識別在HBV感染肝細胞膜上表達的與MHC-I型分子結合的HBV短小多肽抗原,引起HBV感染肝細胞凋亡
3、活化的特異性CTL募集肝內活化巨噬細胞引起凋亡肝細胞周圍的HBV感染肝細胞發生炎症性細胞壞死。
在上述3種清除肝內HBV的免疫反應過程中,特異性CTL的活化足關鍵環節,起到啟動上述“複合性抗病毒免疫”的作用。在這種複合性抗病毒免疫反應被啟動後,非細胞溶解性抗病毒反應發生在清除HBV的早期階段,可清除90%以上的HBV,而殘餘的HBV,則通過上述細胞凋亡與炎症性細胞壞死過程從肝內被清除。

“抗HBV特異性主動免疫療法”的臨床報告

1997年之後,在上述清除HBV的新免疫學機理基礎上,研製出了一個新的抗HBV特異性免疫學療法,稱之為“抗HBV特異性主動免疫療法”。現今也稱為“抗HBV治療性疫苗治療”。
這種新抗HBV免疫學療法的作用是:
1、打破慢性HBV感染患者的免疫耐受,活化特異性CTL細胞;
2、由活化的特異性CTL及HTL細胞啟動複合性抗HBV免疫應答;
3、最終通過非細胞溶解性抗HBV免疫以及細胞凋亡與炎症性細胞壞死過程達到清除肝內HBV的效果。

抗HBV治療性疫苗治療可通過三種手段實施

 1、套用HBV S片段或S片段與前S片段蛋白治療性疫苗;
2、套用CTL與HTL表位脂多肽治療性疫苗;
3、套用DNA質粒疫苗。
由於CTL與HTL表位脂多肽治療性疫苗在臨床試驗中未能證明其有抗HBV作用,DNA質粒疫苗又存在有尚未解決的安全問題,故現今用於臨床治療的《抗HBV治療性疫苗》為第一種,即HBV S片段或S片段與前S片段蛋白的治療性疫苗。
國際上用HBV S片段與前S片段蛋白治療性疫苗進行抗HBV特異性主動免疫療法治療慢性HBV感染患者已有不少報告。
1999年Mc Dermott等人用CHO表達的Pre S2/S片段蛋白做成治療性疫苗,稱為Gen Hevac B (Aventis Pasteur MSD,Lyon,France;Pre S2/S antigent expressed in CHO cells)作為手段對47例慢性B肝進行治療(5個月內注射4次),結果40%患者HBeAg消失,而另兩個使用其他方法的對照組分別為34與37例慢性B肝病人,均未見HBeAg陰轉。
2000年英國有報告用CHO細胞表達的Pre Sl、Pre S2與S片段三抗原疫苗Hepagene (Medeva,Leatherhead, Surrey, England; Pre S1、Pre S2 and Santigent expressed in CHO ceHs)治療103例慢性B肝,每月注射1次,12個月為1療程,結果75%患者出現抗-HBs,20%HBeAg消失,對照組產生抗-HBs者19%,HBeAg消失為10%(Personal communication; Medeva PLC press release, January 17, 2000)。
在我國自1999年至2000年根據衛生部生物技術領導小組1998年9月的批覆,由《中國醫藥生物技術協會》組織臨床研究協作組,用基因重組HBsAg蛋白為抗原加多種細胞因子為佐劑組成的抗HBV治療性疫苗治療攜帶者70例,1個月注射1次,12個月為1療程,結果HBsAg、HBeAg與HBV DNA陰轉率分別為11.4%、30.0%與32.9%;對照組分別為0%、7.1%與8.6%。
2000年至2003年又擴大病例作類似的臨床研究,治療組與對照組病例各300例,治療方案同前,結果治療組HBsAg、HBeAg與HBV DNA陰轉率分別為14.7%、32.0%與37.3%;對照組分別為2.0%、6.0%與6.7%。抗-HBe與抗-HBs的陽轉率,治療組分別為20.0%與7.1%;對照組分別為1.3%與0%。
國內外上述臨床研究說明,用抗HBV治療性疫苗為手段對慢性HBV攜帶者進行特異性主動免疫療法,顯示有一定的抗病毒療效。因此,“抗HBV特異性主動免疫療法”作為新療法可用於慢性HBV感染患者的治療。
抗HBV特異性主動免疫療法的抗原與佐劑的最終方案
任何疫苗都是由特異性抗原與佐劑組成。抗HBV治療性疫苗也不例外。特異性抗原與佐劑的成分與治療性疫苗的療效有密切關係。
因此,近幾年來對抗HBV治療性疫苗的抗原與佐劑,國內外進行了大量研究。多數研究報告證實,啟動複合性抗HBV免疫的特異性CTL是多克隆的,急性典型B肝患者中啟動抗HBV免疫的特異性CTL與慢性HBV感染患者中啟動抗HBV複合性免疫反應的特異性CTL屬於不同的克隆。因此,激活特異性CTL活化的HBV特異性抗原也不相同。前者最佳的特異性抗原為HBV C片段中的C18-27;後者則位於S片段中S183-191。
因此,目前國際上一般都選擇S片段與Pre S片段蛋白作為製備治療慢性HBV感染患者的抗HBV治療性疫苗特異性抗原。在這方面,目前至少有三種特異性抗原,即:
1、基因重組S片段蛋白;
2、基因重組Pre S加S片段蛋白;
3、基因重組Pre S1、Pre S2與S片段三抗原蛋白。
新近研究報告提示,第三種抗原免疫原性最強,並且對特異性細胞免疫的激活作用也最好。因此足製備治療慢性HBV感染治療性疫苗的最佳選擇。
在佐劑方面,由於近10年來的研究證明了慢性HBV感染患者免疫耐受的重要原因之一是抗原處理細胞表面缺乏免疫第二信號(B7.1與B7.2),而多種細胞因子按比例組合能替代這種免疫第二信號的功能,因此,多種細胞因子佐劑成為最理想的抗HBV治療性疫苗的佐劑。
基於上述研究結果,我們採用的用於抗HBV特異性主動免疫療法的治療性疫苗的方案是以基因重組S片段蛋白或基因重組Pre S1、Pre S2與S片段蛋白為特異性抗原,加上按比例混合的多種細胞因子佐劑。

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