化合物簡介
基本信息
中文名稱：托拉塞米
中文別名：1-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺醯-3-異丙基脲;N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺醯胺;花青素提取物;
英文名稱：torasemide
英文別名：Torsemide;DEMADEX;GJ-1090;Luprac;TORADIUR;LUPLAC;Torasemide;JDL-464;Unat;TOREM;AC-4464;
CAS號：56211-40-6
分子式：CHNOS
托拉塞米?fr=ala0_1結構式：
分子量：348.42000
精確質量：348.12600
PSA：108.57000
LogP：4.46550
物化性質
外觀與性狀：結晶固體
密度：1.283 g/cm
熔點：163-164ºC
折射率：1.594
儲存條件：Store in original container in a cool dark place.
安全信息
海關編碼：2935009090
危險類別碼：R36
安全說明：S26; S37/39
RTECS號：UT7938000
危險品標誌：Xi
概況
托拉塞米是新一代高效髓袢利尿劑，於1993年在德國上市，次年在美國上市。20多年臨床套用證實，托拉塞米適應證廣，利尿作用迅速強大且持久，不良反應發生率低，更符合藥物經濟學要求，是臨床上值得推廣的一類高效利尿劑。
藥理作用
托拉塞米為高效髓袢利尿藥，作用於髓袢升支粗段，抑制髓質部及皮質部對Cl的重吸收引起利尿，通過阻止髓袢升支粗段對Cl、Na的主動重吸收而發揮利尿及排鈉作用，其排尿量、排Na及Cl量與藥物劑量線性相關。與呋塞米相比，托拉塞米利尿作用起效快、作用持續時間長、排鉀作用弱，10～20mg托拉塞米的利尿作用相當於40mg呋塞米、1mg布美他尼。作用強度至少是呋塞米的2倍。
利尿作用
人體試驗證實，10mg托拉塞米的利尿作用與20～40mg呋塞米（furosemide）和1mg布美他尼（bumetanide）相當，其利尿閾劑量2.5mg。口服後40min至數小時內利尿作用明顯，尿量呈劑量依賴性增加，4h內達利尿高峰，隨後藥效減弱，但降壓速度明顯慢於呋塞米。健康人靜脈和口服用藥，作用可維持6～8h。
排Na+作用
托拉塞米抑制亨氏袢對Na+和c1-的重吸收，而遠端腎段不能完全代償，故產生排Na+和利尿作用。排Na+的閾劑量為2.5mg。治療劑量範圍內，尿Na+和托拉塞米的排泄速率之間呈對數一線性反應曲線。Fowler等[5]報導，該品20mg顯著增加各時間段和24h的總排Na+量，而該品10mg或呋塞米40mg僅在前4h內明顯增加排Na+量。Knauf等報導，健康志願者靜注20mg托拉塞米，1h內開始排Na+，l～2h達高峰，6h內Na+排出最多，此後排Na+減少，低於基礎排Na+量
排K+作用
托拉塞米的排K+作用弱於其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對磷或糖類的重吸收活動，而K+的重吸收也在近曲小管，由此推測排K+量減少。另一方面，也可能與該品的抗醛固酮作用有關，其排K+作用相對弱於其排Na+作用，因此尿Na+/K+增加。呋塞米的排K+作用是該品的3倍。但在臨床上監測血K+及尿排K+量，托拉塞米與呋塞米沒有顯著差異。
其他作用
Kruck報導，用托拉塞米長期治療血Mg2+無臨床意義的變化，但Knauf等報導，服藥後24h內Mg2+的變化直接與排K+有關，因此，目前對Mg2+的作用尚無定論。在托拉塞米作用期間內，尿Ca2+和尿Cl-的丟失與尿Na+的排泄平行。24h內尿Ca2+和cl-的排泄率在托拉塞米10.20mg和呋塞米40mg之間無顯著差異，血Ca2+和血cl-無變。對尿酸、尿素、肌酐的排出亦無明顯影響。
毒理作用
致癌作用
分別給予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米，腫瘤發生率無明顯增加，此劑量相當於人用20mg劑量的27-96倍(以mg/kg計)或5-8倍(以體表面積計)。大鼠試驗中，高劑量組雌鼠發現腎小管損傷、腎間質炎症，腎腺瘤和腎癌的發生率顯著增加，但腫瘤的發生率並未高於歷史對照。在動物試驗中，其他的利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪在高劑量組亦發現類似的非腫瘤性腎損傷。
致突變作用
在各種體內、體外試驗中，托拉塞米及其在人體的主要代謝物均無致突變作用。上述試驗包括Ames試驗(加或不加S9)、人淋巴細胞染色體畸變試驗及姐妹染色單體交換試驗，倉鼠骨髓微核畸變試驗、小鼠、大鼠的程式外DNA合成試驗等。生殖毒性給予25mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的75倍和13倍)對雌、雄大鼠的生殖能力無影響。給予大鼠5mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg/天的15倍和10倍)和家兔1.6mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg/kg/天的5倍和1.7倍)未見胎仔毒性和致畸性。分別給予大鼠4倍或家兔5倍的更大劑量時可見胎兒和母體毒性(平均體重下降，吸收胎盤數增加及延緩胎兒骨化)。
生殖毒性
雌、雄大鼠劑量為25mg/kg/日時對生殖性能沒有不良影響。大鼠劑量為5mg/kg/日或兔劑量為1.6mg/kg/日時無胎毒或致畸作用。大鼠和兔劑量分別大於5倍和4倍時，胎兒和母體平均體重有所下降，胎兒吸收和骨化延遲有所增加。
長期毒性
大鼠口服托拉塞米0.2、1、5和25mg/kg，連續12個月。5mg/kg以上劑量組體重增長受到抑制，總蛋白和CI-降低，BUN增高，病理檢查腎臟表面呈顆粒狀，腎小管擴張並有細胞浸潤和纖維化，25mg/kg組K+有所降低。
狗口服托拉塞米0.01、0.08和0.4mg/kg/天，連續12個月，0.4mg/kg劑量組，雄狗全部有鼻腔乾燥。病理檢查雄狗0.4mg/kg組和雌狗0.08mg/kg以上組，可見腎小管變性、擴張、細胞浸潤、鈣沉著和纖維化等。聽覺、眼科、生理、腎功能等檢查均未見與本品有關的變化。
藥代動力學
托拉塞米口服吸收迅速，1h內血藥濃度達峰值，生物利用度為76%～92%。血漿蛋白結合率達99%，表觀分布容積為0.2L/kg。經肝臟代謝轉化，僅20%原形藥經尿排泄，在慢性腎衰患者，托拉塞米腎臟清除率減少，但血漿總清除率不受影響（3倍於腎清除率）。消除半衰期為2～4h，連續用藥8～21天對半衰期無明顯影響。靜脈注射後10min出現利尿作用，1h達高峰，作用維持約6h。
適應證
高血壓、慢性充血性心力衰竭、肝硬化腹腹水及腎病綜合徵等伴發的水腫。
禁忌
1、已知對托拉塞米或磺醯脲類藥物過敏的患者禁用本品。
2、無尿的患者禁用本品。
用法用量
膠囊
口服，起始劑量為每次10mg（1粒），每日一次，根據病情需要可將劑量增至每次20mg（2粒），每日一次。
片劑
充血性心力衰竭、腎功能衰竭及腎臟疾病所致的水腫：一般初始劑量為10mg，每日早晨一次，口服。以後根據病情調整劑量，一般每日最高不超過200mg。
肝硬化腹水：一般初始劑量為10mg，每日早晨一次口服，與醛固酮拮抗劑或保鉀利尿劑同時服用。
注射劑
充血性心力衰竭所致的水腫、肝硬化腹水：一般初始劑量為5mg（半支）或10mg（1支），每日一次，緩慢靜脈注射，也可以用5%葡萄糖溶液或生理鹽水稀釋後進行靜脈輸注；如療效不滿意可增加劑量至20mg（2支），每日一次，每日最大劑量為40mg（4支），療程不超過一周。腎臟疾病所致的水腫，初始劑量20mg（2支），每日一次，以後根據需要可逐漸增加劑量至最大劑量每日100mg（10支），療程不超過一周。
不良反應
常見不良反應有頭痛、眩暈、疲乏、食慾減退、肌肉痙攣、噁心嘔吐、高血糖、高尿酸血症、便秘和腹瀉；長期大量使用可能發生水和電解質平衡失調。治療初期和年齡較大的患者常發生多尿，個別患者由於血液濃縮而引起低血壓、精神紊亂、血栓性併發症及心或腦缺血引起心律紊亂、心絞痛、急性心肌梗塞或昏厥等，低血鉀可發生在低鉀飲食、嘔吐、腹瀉、過多使用瀉藥和肝功能異常的患者。個別患者可出現皮膚過敏，偶見搔癢、皮疹、光敏反應，罕見口乾、肢體感覺異常、視覺障礙。
注意事項
膠囊
1、由於體液和電解質平衡突然改變可能導致肝昏迷，有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品。此類患者最好在醫院開始使用本品(或其他任何利尿劑)。為了防止低鉀血症和代謝性鹼中毒，最好與醛固酮拮抗劑或排鉀量小的藥物一起合用本品。
2、耳毒性：快速靜脈注射其他髓袢類利尿劑或口服本品後曾觀察到耳鳴和聽力下降(通常可恢復)，不能肯定這些不良反應與本品有關。在動物試驗中，托拉塞米在極高的血漿濃度下可觀察到耳毒性。靜脈注射時，應緩慢注射，時間在2分鐘以上，單次用藥的劑量不能超過200mg。
3、體液量和電解質耗損：使用利尿劑的患者可觀察到電解質失衡、血容量不足或腎前性氮血症，可能會造成以下一種或一種以上的症狀：口乾、口渴、 虛弱、嗜睡、嗑睡、不安、肌肉痛或痙攣、乏力、低血壓、少尿、心動過速、噁心、嘔吐。過度的利尿作用可能引起脫水、體液量減少、形成血栓 或栓塞(特別是老年患者)。產生體液和電解質失衡、血容量不足、腎前性氮血症的患者，實驗室檢查可觀察到血鈉升高或降低、血氯升高或降低、血鉀升高或降低、酸鹼水平異常、血尿素氮增加。若發生以上症狀，需停用本品直到症狀恢復，在低劑量下重新使用本品。
4、對美國進行的對照試驗中，高血壓患者服用本品(5-10mg/天)6周后，血鉀平均大約下降0.1mEq/L。在治療過程中的任何時間，試驗組血鉀量低於3.5mEq/L的患者百分率(1.5%)基本與安慰組(3%)相近。服藥1年後，患者的平均血鉀水平未發生進一步的變化。充血性心衰患者、肝硬化患者或腎病患者服用本品的劑量高於在美國降壓試驗中的劑量時，劑量依賴性的低鉀血症的發生率較高。心血管病患者，特別是使用洋地黃毒苷的患者，利尿劑誘發的低鉀血症是引起心律失常的一個風險因素。肝硬化患者、快速給予利尿劑的患者、電解質攝取量不足的患者、同時使用皮質激素類藥物或促腎上腺皮質激素類藥物的患者發生低鉀血症的風險最大。使用托拉塞米的患者需定期監測血鉀及其他電解質。
5、其他電解質：
(1)鈣：健康志願者單次使用本品後尿鈣排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鈣水平僅輕度增加。在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，患者的血鈣水平平均1年下降0.10mg/dL(0.02mmol/L)。在使用本品治療11個月的426名患者中，未將低鈣血症作為一項不良反應報導。
(2)鎂：健康志願者單次使用本品後，尿鎂的排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鎂水平只輕度增加。在對高血壓患者長期試驗中，患者的血鎂水平平均1年增加0.03mg/dL(0.01mmol/L)，在使用本品治療11個月的426名患者中，只有1例低鎂血症(1.3mg/dL，相當於0.53mmol/L)，作為一項不良反應的報導。在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，估計患者平均1年的血鎂水平增加0.2mg/dL(0.08mmol/L)，但由於許多患者服用鎂補充劑，所以這些數據是混淆不清的。在一項4周的試驗中，患者並未使用鎂補充劑，托拉塞米5mg、10mg組血鎂水平低於1.7mg/dI(0.70mmol/L)的患者百分率分別為6%和9%。
6、血生化：
(1)血尿素氮、肌酐和尿酸：托拉塞米使以上參數呈劑量依賴性輕度增加。高血壓患者連續6周每日服用本品10mg後，患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL(0.6mmol/L)，血清肌酐平均增加0.05mg/dL(4mmol/L)，血清尿酸平均增加1.2mg/dL(70mmol/L)。長期服藥後以上參數可進一步產生輕度的變化，但停藥後均可恢復。使用本品的患者可產生有症狀的痛風，但發生率與安慰劑組相近。
(2)血糖：高血壓患者每日服用本品10mg，6周后的血糖水平平均增加5.5mg/dL(0.3mmol/L)，在隨後1年中，血糖水平進一步增加1.8mg/dL(0.1mmol/L)。在對糖尿病患者的長期試驗中，與基值相比，患者的平均空腹血糖水平並無顯著變化。有血糖升高的病例報導，但並不常見。
(3)血脂：在美國進行的對高血壓患者的短期對照試驗中，每天服用托拉塞米5mg、10mg、20mg後，患者的血漿總膽固醇水平分別增加4、4和8mg/dL(0.10-0.20mmol/L)，長期服藥後症狀消失。
(4)在同一項對高血壓患者的短期試驗中，每日服用托拉塞米5mg、10mg、20mg後，患者的血漿甘油三酯水平分別平均增加16、13、71mg/dL(0.15-0.80mmol/L)。在一項長期試驗中，患者每日服用本品5-20mg，經1年治療後，與基值相比，患者的血脂水平並未觀察到臨床顯著變化。
7、在對高血壓患者的長期試驗中，試驗組患者的血紅蛋白、紅細胞壓積及紅 細胞數輕度減少，白細胞數、血小板數及血清鹼性磷酸酶輕度增加。儘管 有顯著的統計學差異，但這些變化在醫學上並不具有重要意義。除鹼性磷酸酶外，在對其他酐酶的試驗中均未觀察到有顯著變化的趨勢。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
1、孕婦：本品對大鼠的劑量至5mg/kg/天(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的15倍和10倍)、對家兔的劑量至1.6mg/kg/天(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的5倍和1.7倍)未發現胚胎毒性或致畸作用，兔子和大鼠的劑量分別增加4倍和5倍以上時，胎兒和母體的毒性包括平均體重下降、吸收胎增加、胎兒骨化延遲。由於未在孕婦中進行過充分的對照試驗，且對動物的生殖毒性試驗結果並不總能預示對人體的反應，故孕婦服用本品時必須權衡利弊。
2、哺乳期婦女：目前尚不知本品是否能在人乳汁中分泌。由於許多藥物可在人乳汁中分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。
兒童用藥：
兒童服用本品的療效和安全性資料尚未建立，應慎用本品。早產兒服用另一種髓袢利尿劑後，觀察到因動脈導管未閉和透明膜病引起的水腫，偶爾與腎鈣化作用有關，結石有時在X線片中幾乎看不到，但有時呈鹿角形填充在腎盂中。有一些結石可以自行消失，氯噻嗪在與其他髓袢利尿劑合用後高尿鈣症的發生率下降。其他患有透明膜病的早產兒服用另一種髓袢類利尿劑後，持續性動脈導管未閉的風險增加，可能與前列腺素E介導作用有關。未對此類患者使用本品進行過研究。
老年用藥：
在美國進行的臨床試驗中，24%的患者年齡在65歲以上，大約4%的患者的年齡在75歲以上，結果顯示老年患者服用本品的療效及安全性與年輕患者相比並未顯示與年齡有關的差異。
片劑
使用本品者應定期檢查血電解質(特別是血鉀)、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。
本品開始治療前排尿障礙必須糾正，特別對老年病人或治療剛開始時要仔細監察電解質和血容量的不足和血液濃縮的有關症狀。
肝硬化腹水患者套用本品進行利尿時，應住院進行治療。這些病人如利尿過快，可造成嚴重的電解質紊亂和肝昏迷。
本品與醛固酮拮抗劑或與保鉀藥物一起使用可防止低鉀血症和代謝性鹼中毒。
前列腺肥大的患者排尿困難，使用本品尿量增多可導致尿瀦留和膀胱擴張。
在剛開始用本品治療或由其它藥物轉為使用本品治療或開始一種新的輔助藥物治療時，個別人警覺狀態受到影響（如在駕駛車輛或操作機器時)。
注射劑
1、使用本品者應定期檢查電解質（特別是血鉀）、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。
2、本品開始治療前排尿障礙必須被糾正，特別對老年病人或冶療剛開始時要仔細監察電解質和血容量的不足和血液濃縮的有關症狀。
3、肝硬化腹水患者套用本品進行利尿時，應住院進行治療，這些病人如利尿過快，可造成嚴重的電解質紊亂和肝昏迷。
4、本品與醛固酮拮抗劑或與保鉀藥物一起使用可防止低鉀血症和代謝性鹼中毒。
5、前列腺肥大的患者排尿困難，使用本品尿量增多可導致尿瀦留和膀胱擴張。
6、在剛開始用本品治療或由其他藥物轉為使用本品治療或開始一種新的輔助藥物治療時，個別患者警覺狀態受到影響（如在駕駛車輛或操作機器時）。
7、本品必須緩慢靜脈注射，本品不應與其他藥物混合後靜脈注射，但可根據需要用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋。
8、如需長期用藥建議儘早從靜脈給藥轉為口服用藥，靜脈給藥療程限於一周。
藥物相互作用
1、原發性高血壓患者將本品與b-受體阻斷劑、ACE抑制劑及鈣通道阻斷劑合用。充血性心衰患者將本品可與洋地黃毒苷、ACE抑制劑和硝酸酯鹽類合用，均未發現新的或預料之外的不良反應。
2、本品對格列苯脲、華法林與血漿蛋白的結合率，對苯丙香豆素(相關的香豆素衍生物)的抗凝血作用無影響，對地或卡維地洛(血管擴張劑，β-受體阻滯劑)的藥動學無影響。健康志願者將本品與螺內酯合用，後者的腎清除率下降，AUC值增加，但臨床經驗表明無需調整兩藥的劑量。
3、由於水楊酸類藥物與本品競爭腎小管分泌，所以在與本品全用後，水楊酸高劑量組可觀察到水楊酸毒性。儘管未對本品與非甾體抗炎藥相互作用進行研究，但上述藥物與呋塞米合用後偶爾可導致腎功能障礙。
4、與許多利尿劑一樣，吲哚美辛會部分地抑制本品的促尿鈉排泄作用。在限制鈉攝取(50mEq/天)的患者中可觀察到上述現象，但在鈉攝正常(150mEq/天)的患者中未觀察到此現象。
5、西米替丁和螺內酯對本品的藥動學及利尿作用均無影響。同時服用地高辛使本品的AUC值增加50%，但勿需調整本品的劑量。
6、未對全用本品和考來烯胺的人體藥物相互作用進行過研究，但在動物試驗中，考來烯胺使口服本品的吸收率下降，不推薦兩藥合用。
7、同時服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量減少，使本品的利尿作用下降。
8、已知其他利尿劑可降低鋰的腎清除率，使發生鋰毒性的風險增加，所以兩類藥物合用必須慎重。未對本品與鋰合用後的藥物相互作用進行過研究。
9、其他利尿劑可增加氨基甙類抗生素和依他尼酸的潛在耳毒性，尤其是腎功能損傷患者情況更為嚴重，未對本品與上述藥物的相互作用進行過研究。
專家點評
國內報導，對青光眼過濾性手術前房不形成11例，在給散瞳劑、醋氯醯胺、甘露醇等藥物及濾泡處加壓繃帶治療無效後給呋塞米20～40mg加入50%葡萄糖注射劑60ml靜脈推注，每天1次，用藥後2～5天前房形成並很快恢復正常。另一報導，對新生兒一過性高血糖症，當利尿效果差時，逐日增量直至每天160mg靜脈注射或內服，可取得好療效。套用呋塞米肌內注射配合抗生素治療小兒重型肺炎50例，病兒住院時間縮短3天。用大劑量呋塞米60～100mg靜脈注射隔1～2h依次倍增至出現利尿反應治療鉤端螺旋體病並急性腎衰13例，24h總用量（1.5±0.2）g，治癒10例，未見不良反應。大劑量2.5～3.5mg/kg每次加入10%葡萄糖注射劑40ml中靜脈注射，搶救急性腦水腫並急性肺水腫，每2～4小時重複1次，共2～4次，首次用藥後約15～20min患者即大量排尿，5±1min症狀即開始改善，其特點是作用快，療效顯著，不良反應少，不會引起低鉀血症。伴利尿劑是當前臨床套用的最強效利尿劑，作用迅速而可靠，適用於各種病因引起的水腫，為急性肺水腫的首選藥物。在袢利尿劑中呋塞米的不良反應相對輕微，比較安全，為廣大臨床醫師所喜用。該藥最大不良反應為引起水及電解質紊亂，特別是血鉀過低，應盡力防止，因低血鉀常可引起嚴重的室性心律失常，在器質性心臟病患者尤為危險。
