早年生活
吉斯出生在洛林的巴爾-勒杜克（Bar-le-Duc），是1527年成為吉斯公爵的克勞德與妻子波旁的安托瓦內特的兒子。他的妹妹吉斯的瑪麗是蘇格蘭國王詹姆斯五世的妻子和蘇格蘭的瑪麗一世的母親。他的弟弟是洛林紅衣主教查理。他是亨利二世的表弟，亨利撫養他長大並把他培養成為法國的傑出人物，雖然詆毀者強調他的“外國”——也就是洛林公國的血統。
1545年他從第二次布倫圍城戰的傷中得到了自己的綽號。1548年他與費拉拉公爵與路易十二的女兒的女兒安娜·德艾斯提結婚。
軍事生涯
1551年他成為法國王室總管。他在1552年成功從皇帝查理五世手中守住了梅斯城，一戰成名，後來又於1554年在蘭提（Renty）戰役中再次擊敗帝國軍隊，但是《瓦西勒斯（Vaucelles）和約》暫時停止了他的軍事活動。
他於1557年帶領一支軍隊進入義大利幫助教皇保羅四世（很可能也是去擴展家族對安茹遺產的影響），但是被召回法國，在聖昆汀戰役擊敗蒙特默倫西大元帥後成為法國總司令。他於1558年1月7日從英格蘭手中收復加萊——這是法國一次巨大勝利——夏天又收復提昂維爾（Thionville）和阿爾勒，但正當他準備進入盧森堡時，《卡圖-康布雷斯（Cateau-Cambrésis）條約》簽訂了。在亨利二世期間，吉斯都是法國最重要的軍事人物，他彬彬有禮，平易近人而且坦誠，受到廣泛歡迎，他的同時代人布蘭托姆（Brantome）稱他為“吉斯大公”。
但是弗朗索瓦二世和共治者蘇格蘭的瑪麗一世，吉斯的弗朗索瓦的侄女（1559年7月10日）的即位是吉斯家族的一大勝利，法國大元帥蒙特默倫西被解職，離開宮廷。吉斯的弗朗索瓦和弟弟紅衣主教在御前會議上大權獨攬。他說，“我的建議是這樣這樣；我們必須這樣做。”偶爾他甚至以王室的方式簽署法令，即只寫洗禮名。
宗教戰爭
作為對極端天主教派的吉斯家族在宮廷勢力做大的回應，一位新教徒拉瑞諾蒂——可能在孔代親王的教唆下——組織了一次不成熟的試圖逮捕吉斯公爵和他弟弟，第二代洛林紅衣主教的密謀（昂布魯瓦密謀，1560年）。這次密謀被事先發覺並遭到血腥鎮壓，引起了一系列的暗殺和反暗殺，社會秩序日益黑暗。孔代馬上被迫逃離宮廷，吉斯家族更是一手遮天。胡格諾領袖科里尼在楓丹白露貴族會議（1560年8月）上反對吉斯家族權力的演講一點也沒有影響弗朗索瓦二世，但是在紅衣主教的命令下，孔代被捕了。
但是國王於1560年12月5日，對吉斯家族來說，不管在蘇格蘭還是法國都是充滿災難的一年。幾個月內，他們的權力迅速減小。在查理九世登基後，吉斯的弗朗索瓦正住在自己的領地上賦閒。攝政凱薩琳·德·美第奇最初傾向於支持新教徒。為了保衛天主教，弗朗索瓦與宿敵蒙特默倫西大元帥和聖安德魯的馬瑞夏爾（Maréchal de Saint-André）組成了天主教同盟所謂的“三頭執政”，反對凱薩琳·德·美第奇對新教徒的妥協。他的前軍事英雄的形象正在悄然變化，“在這個極端政治化，教皇主導，親西班牙的集團中，他不可能滿心情願的履行軍事義務，“N.M.薩瑟蘭如此描述他被暗殺的原因。
三執政的計畫是與哈布斯堡的西班牙和教廷合作，並與德意志的路德宗王公達成諒解以阻止他們支持法國的新教徒。1561年7月間，吉斯為此致信符騰堡公爵。雙方神學家參加的普瓦西會議（1561年9-10月）無果而終，凱薩琳·德·美第奇的和解政策宣告失敗。1562年2月15至18日，吉斯到薩維爾（Saverne）會見符騰堡公爵，告訴他正是由於加爾文教徒的錯誤，普瓦西會議失敗了。正當吉斯返回巴黎到了布萊斯河上的瓦西（Wassy-sur-Blaise）時，一場大屠殺發生了。現在還不清楚他對此應負多少責任，但是這引爆了法國宗教戰爭的公開衝突。9月的布爾日圍城戰是序幕，不久吉斯將魯昂從新教徒手中收復；德魯克斯戰役（12月19日）中蒙特默倫西被俘，聖安德魯被殺，但最終天主教方面取得了優勢，胡格諾領袖孔代親王被俘。
暗殺
正當吉斯公爵圍攻胡格諾支持者占領的奧爾良時，1563年2月18日他被一名胡格諾刺客，讓·德波特魯克·德·梅爾（Jean de Poltrot de Méré）所傷，並於六天后因流血過多去世。他出乎意料的去世暫時停止了公開的衝突。
這不是他一生中的第一次。有人謀劃了一次打獵事故——弗朗索瓦於1556年被任命為法國狩獵總管——如尼古拉斯·斯洛克莫頓爵士（Sir Nicholas Throckmorton）於1560年5月對伊莉莎白女王所說的那樣，但是密謀被發覺了，五位同謀者逃跑了。
