三任總理
貧苦家庭教師出身,在當地好心人幫助下得以入學,1932年在雅典大學獲得法學學士學位,在雅典當律師。他參加人民黨,1935年當選國會議員,後繼續當選,1952年參加亞歷山大·帕帕戈斯政府擔任公共工程大臣,1955年帕帕戈斯去世,國王保羅一世任命他為首相,他不僅組成政府,還創建國民激進聯盟,1956年2月的議會選舉中,該聯盟取得300個議席中的161席,在1958和1961年大選中也獲得多數。
賽普勒斯問題
他改善了同約瑟普·布羅茲·狄托的南斯拉夫的關係,但同土耳其和英國的關係依然緊張,這是因為賽普勒斯的希臘人和土耳其人的緊張關係造成的,為了恢復和北大西洋公約組織各國的友好關係,1960年卡拉曼利斯同意在島上建立一個獨立的共和國來解決賽普勒斯問題。結果馬卡里奧斯大主教成為賽普勒斯總統。
1963年6月11日因國王保羅拒絕他的關於推遲正式訪問倫敦的建議而辭職,隱居在巴黎。1974年7月24日軍政府垮台後,他返回雅典任總理,他使軍隊從屬於文官政府而且在不喪失維新的情況下避免了同土耳其就賽普勒斯問題發生的一場災難性的戰爭,同年11月的議會選中中他的黨獲得了300個議席中的220席。
兩任總統
1980年5月,卡拉曼利斯辭去總理職務當選為總統,1985年3月,社會主義運動總理安德烈亞斯·喬治烏·帕潘德里歐撤回了對他競選連任的支持後,卡拉曼利斯辭去了總統職務 。但帕潘德里歐下台後他有重新當選(1990-1995)。