簡介
巨噬細胞活化綜合徵(macrophage activation syndrome,MAS)
是兒童慢性風濕性疾病的嚴重併發症,臨床主要表現為持續發熱,淋巴結及肝脾腫大,全血細胞減少,嚴重肝功能損害,凝血障礙及神經系統受累等多臟器病變,骨髓細胞學顯示有分化良好的巨噬細胞吞噬血細胞現象。
又稱繼發性或反應性噬血性淋巴組織細胞增生症(secondary orreactive hemophagocytic lymphohistiocytosis),是T淋巴細胞和分化良好的巨噬細胞過度活化和增生,進而產生細胞因子風暴,導致機體異常免疫狀態,死亡率極高。常並發於感染、腫瘤和自身免疫性疾病,尤其多見於幼年特發性關節炎全身型
誘發因素
目前MAS的確切觸發因素不明確,但其與原發病活動、感染、藥物等因素存在相關性。有證據顯示,任何感染原均可觸發MAS的發生,尤其以EBV和其他皰疹類病毒最多見。近10年文獻資料顯示在治療JIA過程中部分藥物可觸發MAS。這些藥物包括非甾體類抗炎藥(如吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等)、病情改善藥(如金製劑、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、青黴胺等)及生物製劑[重組可溶性腫瘤壞死因子受體融合蛋白etanercept和infliximab、粒細胞集落刺激因子(G2CSF)、白細胞介素21受體拮抗劑anakinra]等。
發病機制
最近研究發現soJIA中MAS的發病機制可能是穿孔素基因異常表達和自然殺傷細胞(NK細胞)功能紊亂導致機體內細胞因子風暴反應所致。
NK細胞功能紊亂
①、可能解釋為NK細胞在感染早期具有清除感染原,去除引起抗原產生刺激來源;當NK細胞功能減低時,這種清除能力降低,進而導致抗原驅動T細胞持久激活和巨噬細胞活化因子過度產生引起免疫損傷。
②、可能解釋是與NK細胞的免疫調節作用(immunoregulatoryrole)有關。感染清除後,由於細胞毒細胞功能缺陷不能提供清除活化T細胞的凋亡信號,這些T細胞持續分泌細胞因子,包括γ2干擾素和粒/巨集落刺激因子,進而持久的巨噬細胞活化導致組織浸潤和高水平的TNF2α、IL21和IL26的產生,引起系統和器官損傷。最近報導1例soJIA並MAS患者用環孢素A治療控制病情後,加用常規劑量的G2CSF後誘發加重MAS表現[9],也支持這一推理。
臨床表現
早期為發熱和肝脾大;部分患者有皮疹、淋巴結大;常有多器官受累表現甚而多器官衰竭
①、似重症敗血症的表現。發熱持續不退,乏力;肝脾大明顯,並呈進行性增大;皮疹無特徵性,常為一過性,高熱時顯著;部分患兒有淋巴結增大甚至有巨大淋巴結表現。
②、50%～60%患者有血液系統受累,主要為凝血障礙導致出血傾向,輕者為皮膚和黏膜瘀點、瘀斑、鼻出血,重者為暴發性紫癜、胃腸道大出血甚至類似DIC表現。
③、中樞神經系統表現是MAS常見的臨床特徵,臨床表現為激惹、極度倦怠伴目光游離、定向障礙、頭痛、抽搐甚至昏迷,部分有頸強直、肌張力增高或降低、顱神經麻痹、視乳頭水腫、失明、共濟失調、偏癱、顱內壓增高等。
④、50%患者有呼吸系統損害,部分患者可進展為呼吸窘迫綜合徵及呼吸衰竭,依靠機械通氣維持呼吸。
⑤、40%～50%患者有腎臟病變,包括血尿、蛋白尿、少尿和無尿;部分患者可出現腎衰竭。
⑥、近40%患者有心臟改變,包括心包炎、心肌炎、心律失常、擴張性心肌病及心功能衰竭等。
⑦、此外,患者由於肝功能損害可以表現黃疸、肝區疼痛以及腹痛、食慾減退等
診斷
血清鐵蛋白≥10000μg/L,伴或不伴噬血細胞現象作為診斷標準。大樣本回顧分析顯示,高血清鐵蛋白(>1000μg/L)和血LDH顯著升高(>1000U/L)分別占90%、89.7%;而TG>2mmol/L和Fib1.5g/L分別占50%和57.4%,因此血清鐵蛋白和LDH增高在診斷中更具敏感性。測定激期和恢復期NK細胞活性亦具有診斷意義。血清鐵蛋白≥10000ug/L,TG≥2.5nmol/L,AST≥40U/L,ALT≥40U/L,Fib≤2.5g/L,γ2GT≥40U/L,血小板計數≤15×109/L,骨髓塗片噬血細胞改變以及肝脾大。其他:體溫>38℃、淋巴結大、神經系統表現、關節炎、皮疹、出血、白細胞計數≤4×109/L、ESR≤50mm/1h、LDH≥900U/L、膽紅素≥20.5μmol/L及血鈉≤130mmol/L。
最具鑑別意義的臨床指標是出血和中樞神經系統受累(DOR分別為67和63),實驗室指標是PLT降低,≤15×109/L.(DOR=1092)、AST升高(DOR=247)、白細胞減少(DOR=70)以及低Fib血症(DOR=165)。
.參考指標:臨床表現還包括發熱持續不退、脾大、全身淋巴結大以及不相稱的關節炎改善表現;實驗室指標還包括貧血、ESR下降、ALT和LDH增高、黃疸、FDP陽性、高三醯甘油血症、血鈉降低、清蛋白降低以及高鐵蛋白血症。如果患兒具備2項或以上實驗室指標或者具備2項或多項臨床/實驗室指標即可診斷MAS,骨穿組織學病理檢查僅在可疑病例時進行
初步診斷標準
①、臨床標準
(1)CNS功能障礙(易激惹、定向力障礙、嗜睡、頭痛、抽搐、昏迷)
(2)出血表現(紫癜、易出血、黏膜出血)
(3)肝睥增大(肋緣下≥3 cm)
②、實驗室標準
(1)血小板≤15×109/L
(2)穀草轉氨酶>59 U/L
(3)白細胞≤4.O×109/L
(4)纖維蛋白原降低(≤2.5 g/L)
③、組織學標準
骨髓有巨噬細胞吞噬血細胞的證據
診斷原則:診斷MAS需要任何2個或以上的實驗室標準,3個或以上的臨床和(或)實驗室標準。骨髓中發現吞噬血細胞,僅僅是對於可疑病例才必須具備。
治療
一般治療
針對觸發MAS的不同誘因,進行抗感染和抗病毒治理,停用可疑藥物。
藥物治療
(1)激素:MAS病情輕重不等,輕症患兒選擇口服潑尼松,1～2mg/(kg・d),症狀體徵和實驗室指標好轉後減量;重症患兒使用大劑量甲潑尼龍衝擊治療,15～30mg/(kg・d),連續使用3～5d改為口服激素維持。但是部分患兒對激素治療不敏感。
(2)環孢素:愈來愈多的臨床證實環孢素在MAS治療中具有卓越的療效,其作用機制可能為:
①環孢素早期抑制了T細胞的活化,使編碼細胞因子的基因轉錄失敗;
②影響TNF2α、IL26、IL21產生;
③抑制巨噬細胞誘導NO合成酶和環氧化酶22表達,使NO和前列環素E2的產生減少;
④抑制關鍵細胞表面共刺激分子表達,改變樹突細胞的抗原提呈功能。MAS極期可靜脈給藥,2～8mg/(kg・d),大多在24～48h症狀緩解,緩解後改為4～6mg/(kg・d)分次口服。
總之環孢素A能通過抑制巨噬細胞和T細胞而達到治療MAS的有效作用,所以也有學者將其定為治療MAS的一線藥物。
(3)大劑量丙種球蛋白:大劑量丙種球蛋白在MAS出現高鐵蛋白血症時具有顯著效果,已知在血清鐵蛋白處於高峰值的2d以內使用效果尤佳。一般採用1g/(kg・d),2d[24～26]。
(4)生物製劑:由於MAS呈高促炎性細胞因子狀態,生物製劑越來越多用於MAS治療。新近報導在套用infliximab和etanercept治療部分結締組織疾病患者時,發現同時並MAS患者,臨床症狀和體徵緩解更快。其他文獻資料亦提示IL2R單克隆抗體tocilizumab(Actemra,MRA)在JIA患者並MAS時具有較好的療效。
(5)自體幹細胞移植:新近開展的自體幹細胞移植為MAS的治療開闢了新的前景。
(6)其他:有報導使用環磷醯胺和其他免疫抑制劑、化療藥物(如VP和VP16)、ATG以及血漿置換等治療
總結
總之,MAS是風濕性疾病,尤其SOJ IA的一種嚴重併發症,在臨床實踐中並非少見,需要廣大臨床醫師提高對該病的認識,早期發現可能的跡象,從而早期診斷。關於MAS病因、發病機理的認識還在探討,還需要進行基礎免疫學、遺傳學的研究,探討其實質;從臨床角度來說,還沒有標準的診療常規,需要進行關於臨床診斷指南、治療方法的研究，建立更科學的診斷治療指南。
