化合物簡介
基本信息
中文名稱：尼魯米特;
開發單位：Roussel-Uclaf (法國)
首次上市：1987年，法國
中文別名：里奴內醯胺；5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2,4-咪唑烷二酮；尼魯他胺;
化學名稱： 2,4-Imidazolidinedione, 5,5-dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-
英文名稱：nilutamide
英文別名：Nilutamidum；Anandron；Nilandrone；Nilutamida；Nilandron;
CAS號：63612-50-0
分子式：CHFNO
結構式：
尼魯米特分子量：317.22100
精確質量：317.06200
PSA：95.23000
LogP：3.36540
物化性質
外觀與性狀：結晶固體
密度：1.463 g/cm
熔點：149C
安全信息
符號：GHS06GHS08
信號詞：危險
危害聲明：H301; H360
警示性聲明：P201; P301 + P310; P308 + P313
海關編碼：2933990090
危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3
WGK Germany：3
危險類別碼：R60; R25
安全說明：53-36/37/39-45
RTECS號：NI9453300
危險品標誌：T
合成方法
1. 49.6g 3-三氟甲基-4-硝基苯基異氰酸酯和18gα-氰基異丙胺反應，得到27g化合物(Ⅰ)。接著酸性水解，得到尼魯米特。
2.4-硝基-3-三氟甲基碘苯的製備 在反應瓶中加入4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺10g(47mmol)和6mol/LHSO300ml。攪拌下於0C緩慢滴加亞硝酸鈉4.2g(61mmol)的水溶液20ml，滴加完畢，同溫下攪拌反應1h。加入尿素破壞過量的亞硝酸，過濾，濾液緩慢滴至18.7%的碘化鈉水溶液150ml(0.17mol)中，有固體生成，加入二氯甲烷100ml，攪拌15min。有機層依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，用無水MgSO乾燥,過濾,濾液蒸除溶劑，得黃色固體4-硝基-3-三氟甲基碘苯12.7,收率85%。
5,5-二甲基乙內醯脲的製備 在反應瓶中加入甲基羥丙腈85g(1mol)和新粉碎的碳酸銨150g(1.31mol)，緩慢升溫(攪拌下)至50C,在此溫度反應一段時間後，在68~80C繼續攪拌反應3h。為了使反應完全並使過量的碳酸銨分解，最後將溫度升到90C,並維持在此溫度直至液體混合物平靜(30min)。反應液是無色或淡黃色，冷卻時固化，將其溶解在100ml熱水中，並用活性炭脫色，用預熱過的漏斗趁熱迅速過濾,濾液減壓濃縮至瓶壁出現晶體，濃縮液置於冰浴(或冰櫃中)冷凍析晶。過濾，抽乾，用少量乙醚(7ml×2)洗滌濾餅，每次洗滌時一定要使乙醚和晶體混勻後再抽濾。母液濃縮至25ml或以下，重複上述操作，可再得到一些晶體得5,5-二甲基乙內醯脲65~72g,收率51%~56%.第一批產品5,5-二甲基乙內醯脲為純品mp173C,第二批5,5-二甲基乙內醯脲mp164C應重結晶處理，重結晶用沸水，重結晶收率為80%~85%，mp174~175C。
5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2,4-咪唑烷二酮(尼魯米特)的合成，在反應瓶中加入上第一步製備的4-硝基-3-三氟甲基碘苯2.0g(6.3mmol)和第二步製備的5,5-二甲基乙內醯脲1.1g(8.3mmol)，再加入DMF20ml攪拌溶解，加入CuO 0.6g(3.2mol)，攪拌加熱至回流，攪拌回流反應10h。稍冷卻，過濾，濾液轉至濃氨水20ml和水20ml混合液中，有固體析出，冰浴冷卻下攪拌1h。過濾，濾餅用乙酸乙酯溶解，依次用10%的氨水和飽和食鹽水洗滌，用無水MgSO乾燥,過濾,濾液濃縮至固體析出，冷卻，過濾,得黃色固體5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2,4-咪唑烷二酮(尼魯米特)1.6g，收率81%，mp147~148C。
1.1. 49.6g 3-三氟甲基-4-硝基苯基異氰酸酯和18gα-氰基異丙胺反應，得到27g化合物(Ⅰ)。接著酸性水解，得到尼魯米特。
2.2.4-硝基-3-三氟甲基碘苯的製備 在反應瓶中加入4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺10g(47mmol)和6mol/LHSO300ml。攪拌下於0C緩慢滴加亞硝酸鈉4.2g(61mmol)的水溶液20ml，滴加完畢，同溫下攪拌反應1h。加入尿素破壞過量的亞硝酸，過濾，濾液緩慢滴至18.7%的碘化鈉水溶液150ml(0.17mol)中，有固體生成，加入二氯甲烷100ml，攪拌15min。有機層依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，用無水MgSO乾燥,過濾,濾液蒸除溶劑，得黃色固體4-硝基-3-三氟甲基碘苯12.7,收率85%。
3.5,5-二甲基乙內醯脲的製備 在反應瓶中加入甲基羥丙腈85g(1mol)和新粉碎的碳酸銨150g(1.31mol)，緩慢升溫(攪拌下)至50C,在此溫度反應一段時間後，在68~80C繼續攪拌反應3h。為了使反應完全並使過量的碳酸銨分解，最後將溫度升到90C,並維持在此溫度直至液體混合物平靜(30min)。反應液是無色或淡黃色，冷卻時固化，將其溶解在100ml熱水中，並用活性炭脫色，用預熱過的漏斗趁熱迅速過濾,濾液減壓濃縮至瓶壁出現晶體，濃縮液置於冰浴(或冰櫃中)冷凍析晶。過濾，抽乾，用少量乙醚(7ml×2)洗滌濾餅，每次洗滌時一定要使乙醚和晶體混勻後再抽濾。母液濃縮至25ml或以下，重複上述操作，可再得到一些晶體得5,5-二甲基乙內醯脲65~72g,收率51%~56%.第一批產品5,5-二甲基乙內醯脲為純品mp173C,第二批5,5-二甲基乙內醯脲mp164C應重結晶處理，重結晶用沸水，重結晶收率為80%~85%，mp174~175C。
4.5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2,4-咪唑烷二酮(尼魯米特)的合成，在反應瓶中加入上第一步製備的4-硝基-3-三氟甲基碘苯2.0g(6.3mmol)和第二步製備的5,5-二甲基乙內醯脲1.1g(8.3mmol)，再加入DMF20ml攪拌溶解，加入CuO 0.6g(3.2mol)，攪拌加熱至回流，攪拌回流反應10h。稍冷卻，過濾，濾液轉至濃氨水20ml和水20ml混合液中，有固體析出，冰浴冷卻下攪拌1h。過濾，濾餅用乙酸乙酯溶解，依次用10%的氨水和飽和食鹽水洗滌，用無水MgSO乾燥,過濾,濾液濃縮至固體析出，冷卻，過濾,得黃色固體5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2,4-咪唑烷二酮(尼魯米特)1.6g，收率81%，mp147~148C。
相關藥物基本概況信息
適應症
用於前列腺癌或轉移性前列腺癌治療，可與手術治療和化學治療合併套用。
用法用量
口服，誘導劑量300mg/日，連服4周。維持劑量，150mg/日，可1次服用或分多次服用，效果沒有差異。
不良反應
少數患者可出現黑暗中視力調節障礙及色覺障礙，停藥後可消失， 也可佩戴有色眼鏡以減輕症狀；見戒酒硫樣作用；肺間質症候群；輕度轉氨酶升高，繼續用藥可好轉，但可能同時發生溶細胞性肝炎；其他可見噁心、嘔吐等消化道症狀和眩暈、陽痿、性慾減退、面部潮紅等。
禁忌症
1、肝功能不全者禁用。
2、機動車輛駕駛者慎用，並變化注意視力變化。
3、有呼吸功能不良者慎用或忌用。
注意事項
當臨床出現疑似肝炎的症狀，如噁心、嘔吐 、腹痛、黃疸，應檢查轉氨酶，如超過正常上限3倍應中止給藥。出現原因不明的呼吸困難或其症狀加劇時，應做X線檢查，如發現肺部間質性病變應立即停藥。機動車或機器操作人員應注意其可能出現視物模糊作用。
藥理作用
本品為與氟他胺同類的非甾體抗雄性激素藥物，能與雄性激素的受體結合，阻止雄性激素與相應的受體結合，發揮抗雄性激素的作用。但是該品對雌性激素、孕激素和糖皮質激素受體基本無作用，因此減少了抗其他激素的副作用。本品對雄激素受體的作用較持久。
藥動學
口服吸收快而完全。血漿蛋白結合率為80%～84%，在體內生物轉化雖慢但幾乎完全發生轉化。大部分以葡萄糖醛酸結合物或硫酸結合物形式隨尿排出。消除半衰期約5~6h。
