小兒乾燥綜合徵
乾燥綜合徵(Sjögrens syndrome，SS)是一種自身免疫性外分泌腺體慢性炎症性疾病。它可同時累及其他器官，造成多種多樣的臨床表現，但以眼乾燥(xerophthalmia or keratoconjunctivitis sicca)和口腔乾燥(xerostomia)為主要症狀。
小兒乾燥綜合徵是由什麼原因引起的？
(一)發病原因
1.遺傳因素
(1)組織相容性抗原：近年來通過免疫遺傳研究測定，某些主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex，MHC)基因的頻率在乾燥綜合徵患者中增高。人的MHC也稱人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，與乾燥綜合徵相關的為HLA-DR3、HLA-B8。這種相關性可因種族的不同而不同。據報導在西歐白人乾燥綜合徵中與HLA-B8、DR3、DRW52相關，在希臘則與HLA-DR5相關，在日本則與HLA-DR53相關，我國乾燥綜合徵與HLA-DR8相關。男性患者則與DRW52相關。研究發現HLA基因與乾燥綜合徵自身抗體的產生和臨床表現也有相關性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的乾燥綜合徵都具有高滴度的抗SSA、SSB抗體，臨床症狀較重，且都有血管炎的表現。這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為乾燥綜合徵易感性遺傳標記，它們在乾燥綜合徵的發病、臨床表現與疾病持續中都起了重要作用。然而在非乾燥綜合徵的健康人群中有相當一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遺傳的基礎僅是乾燥綜合徵病因之一，尚需同時有其他因素參與方能造成乾燥綜合徵的發病。
(2)家族史：乾燥綜合徵患者中有姐妹、母女同時患病者，這也提示了本病的病因中有遺傳因素。
2.病毒 認為有多種病毒與乾燥綜合徵發病及病情持續可能有關。如EB病毒、皰疹病毒6型、巨細胞病毒、逆轉錄病毒等。
(1)Epstein-Barr(EB)病毒：它是一種常見的感染人的皰疹病毒。有激活B細胞高度增殖的性能，表現為高球蛋白血症，可轉變成B淋巴細胞腫瘤。在乾燥綜合徵的患者的淚腺、唾液腺、腎小管上皮細胞內有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA，說明在乾燥綜合徵患者體內EB病毒處於活躍複製狀態，它不斷激活B細胞增殖、分化，使疾病纏綿延續;另有一些學者從正常人的唾液腺活檢標本中也測到EB病毒的DNA，因此認為以EB病毒作為本病病因是值得懷疑的。
(2)逆轉錄病毒：屬於逆轉錄病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出現口乾、腮腺腫大等乾燥綜合徵樣症狀，且30%的乾燥綜合徵患者血清中測到了對HIV成分P24gag蛋白的抗體;在HTLV-1(人T淋巴細胞白血病病毒，為另一種逆轉錄病毒)感染者亦出現乾燥綜合徵樣症狀，因此有人認為HIV感染可能是乾燥綜合徵的病因。然而HIV患者雖有口、眼乾燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗體，它們與HLA-DR3無關。另外，部分SLE患者血清中也出現抗P24抗體，故不能說明HIV或HTLV-1是乾燥綜合徵的直接病因。
(3)C型肝炎病毒：美國文獻報導C型肝炎病毒在乾燥綜合徵中沒有意義，除非伴隨有混合性冷球蛋白血症或其他疾病，如膜增殖性腎炎。法國一份報導發現在原發性乾燥綜合徵中，C型肝炎病毒感染在10%左右，這些病毒可出現在唇唾液腺，從而認為C型肝炎病毒感染是乾燥綜合徵的病因之一。義大利學者認為C型肝炎病毒在乾燥綜合徵自身器官損傷方面沒有作用，慢性丙性肝炎其淋巴細胞灶損傷形態與原發性乾燥綜合徵不同。
3.性激素 乾燥綜合徵患者體內雌激素水平升高，且乾燥綜合徵患者大多數為女性，推測與雌激素升高相關。
(二)發病機制
1.細胞免疫
(1)淋巴細胞：
①外周血：淋巴細胞總數及T淋巴細胞CD4 和CD8 亞群的數目、比值在70%～80%的乾燥綜合徵患者是正常，但它們的功能可能存在著異常。也有人報導顯示CD8 是減低的。CD8 中有抑制功能的T細胞數目減少，造成B細胞大量增殖。CD5 B標記的淋巴細胞在於燥綜合徵中增高達30%～40%(正常人僅為15%～25%)，這種細胞屬分化不良或不完全成熟的細胞，它們自發分泌IgM-RF和抗單鏈DNA抗體(抗SS-DNA抗體)。因此乾燥綜合徵周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟及功能異常。
②唇腺中：在唇小涎腺組織間質內可以見到大量淋巴細胞聚集成灶，其中以T細胞為主，T細胞中又以具有活化標記的4B4 /CD45RO 的T輔助細胞占優勢。4B4 細胞是一種被活化後有輔助記憶功能的T細胞。唇腺中大部分的細胞和導管上皮細胞都表達了HLA-DR分子，進一步說明在乾燥綜合徵唇腺組織內T、B細胞和導管上皮細胞均被活化。在乾燥綜合徵的眼結膜的小淚腺組織中看到了完全相同的變化。
(2)自然殺傷細胞：自然殺傷細胞是一組體積極大的淋巴細胞。在乾燥綜合徵外周血中自然殺傷細胞數目正常，但功能下降，在其外分泌腺體(唇腺)的單核細胞浸潤病灶中缺乏這類細胞。
2.體液免疫 乾燥綜合徵患者突出表現是高球蛋白血症和多種自身抗體，反映了其B淋巴細胞功能高度亢進和T淋巴細胞抑制功能的低下。
(1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)：95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆狀。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多見，IgM或IgA也不少見。也可呈單克隆性增高。少數患者尿中可以出現κ或λ鏈片段。乾燥綜合徵的高球蛋白血症較其他結締組織病如系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎更為突出。同時在唇腺的局部組織中B淋巴細胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。
(2)自身抗體：由於B淋巴細胞多克隆的增殖，因此本病可產生多種自身抗體。
①抗SSA(Ro)抗體和抗SSB(La)抗體：它們與乾燥綜合徵密切相關，也可出現在部分系統性紅斑狼瘡的患者，均屬IgG型。抗SSA抗體識別的抗原為細胞漿內的小RNA(hy5RNA)相連的60kD和52kD的蛋白質成分。這兩種蛋白都屬於核糖核蛋白複合物。對52kD起作用的抗體80%來自乾燥綜合徵血清，對60kD起作用的抗體往往來自SLE。約85%乾燥綜合徵同時具有對52kD和60kD起反應的抗體。抗SSB抗體識別的為47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的細胞內成分。凡有抗SSB抗體者都同時有抗SSA抗體。這是因為SSB分子和SSA連線在一起。SSB的RNA可能和多種蛋白相連，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗體對乾燥綜合徵的診斷起了極大的作用。
②類風濕因子(rheumatoid factor，RF)：RF是具有和IgG-FC段相結合性能的自身抗體，它出現在乾燥綜合徵、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫病。在乾燥綜合徵中IgM-RF陽性率約占50%，低於RA(70%)，高於SLE(30%)。在我們的乾燥綜合徵病例中RF陽性率占90%以上。IgM-RF也可出現於一些腫瘤、感染等非風濕病。在此它只代表了人體免疫失調，而無特異性。
③其他：抗心磷脂抗體(ACA)(25%)，抗線粒體抗體(20%)，低滴度的抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)(10%)，抗rnp抗體等。
④抗器官抗體：乾燥綜合徵患者還可出現抗腮腺導管抗體、抗甲狀腺抗體、抗胃體細胞抗體等。
(3)免疫複合物：大約80%的乾燥綜合徵有循環免疫複合物，它們是有大量自身抗體和抗原結合形成並因網狀內皮系統清除功能障礙所致。血清冷球蛋白出現，往往代表著有腺體外的損害。
(4)細胞因子：乾燥綜合徵周圍血淋巴細胞分泌的細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清內各個細胞因子水平均無明顯異常。另有學者報導了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮細胞及單個核細胞內有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表達。提示細胞因子參與了乾燥綜合徵局部、唇腺炎的發病過程。
(5)免疫功能異常，周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟、功能的異常。乾燥綜合徵的動物模型有胸腺的過早衰退，抑制性T淋巴細胞功能下降，而B淋巴細胞功能亢進出現多種自身抗體，產生免疫損害。人的乾燥綜合徵可能有類似發病機制。
3.病理 本病的唾液腺、淚腺以及體內任何器官都可以受累。有兩種主要病理改變。
(1)外分泌腺炎：在柱狀上皮細胞組成的外分泌腺體間有大量淋巴細胞包括漿細胞及單核細胞的浸潤，這種聚集的淋巴細胞浸潤性病變是本病的特徵性病理改變。它出現在唾液腺(包括唇、齶部的小涎腺)、淚腺(包括眼結膜的小淚腺)、腎間質、肺間質、消化道黏膜、肝匯管區、膽小管及淋巴結，最終導致局部導管和腺體的上皮細胞增生，繼之退化、萎縮、破壞，以纖維組織代之，喪失其應有的功能。有人把唾液腺、淚腺以外組織中出現大量的淋巴細胞浸潤稱之為假性淋巴瘤(圖1，2)。
(2)血管炎：由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫複合物沉積所致。是本病並發腎小球腎炎、周圍和中樞神經系統病變、皮疹、雷諾現象的病理基礎。
小兒乾燥綜合徵有哪些表現及如何診斷？
乾燥綜合徵多起病緩慢，開始症狀不明顯。很多患者不是由於口乾或眼乾等症狀而來就醫，而常常是由於其他症狀如關節痛、皮疹或發熱等來就診。
1.口乾 由於唾液減少所致。兒童患者雖有唾液量減少，卻無自覺症狀。嚴重者常頻頻飲水，進固體食物時必須用水送下。約50%患者牙齒逐漸發黑，呈粉末狀或小片脫落，只留殘根稱為猖獗齲，是口乾燥症的特點之一。舌面乾，有皸裂。舌乳頭萎縮，使舌面光滑。舌痛，可出現潰瘍。腮腺或頜下腺可反覆、雙側交替腫大，尤以腮腺腫大為多見，此種表現兒童較成人多見。
2.眼乾 由於淚腺分泌減少所致眼部乾澀、“沙礫感”、燒灼感。嚴重者哭時無淚。嚴重的眼乾可導致絲狀角膜炎，引起嚴重的異物感、眼紅、怕光及視力下降甚至失明。
3.其他部位外分泌腺 如鼻、咽、喉、氣管和支氣管黏膜的腺體也可累及，導致鼻腔乾燥、鼻出血、聲音嘶啞。下呼吸道受累發生慢性支氣管炎及間質性肺炎。消化道可見食道運動功能障礙，胃酸分泌減少及萎縮性胃炎。35%患者抗胃壁細胞抗體陽性。18%～44%患者有肝脾腫大。轉氨酶增高。40%病理改變為慢性活動性肝炎。患者可有腎小管功能缺陷。嚴重者出現遠端腎小管酸中毒和低鉀性麻痹，此外，還可發生腎性糖尿病、尿崩症、腎病、腎小球腎炎等。
4.皮膚黏膜 可出現紫癜樣皮疹、結節性紅斑。外陰分泌腺常受累，外陰皮膚與陰道乾燥及萎縮。
5.其他臟器病變 一些患者血清中存在抗甲狀腺抗體，臨床上可並發橋本甲狀腺炎。也可伴有血管炎出現雷諾現象及皮膚潰瘍。還可出現外周神經受累表現為下肢麻痛，感覺障礙。中樞神經受累可表現為癲癇樣發作或精神異常等。患者還可並發單克隆B細胞淋巴瘤。
6.關節肌肉 70%患者有關節痛，但僅有10%出現關節炎，部分病人可有肌炎表現。
本症缺乏特異性的臨床表現及實驗室項目來做診斷。國際上有多種診斷標準，但是否適用於兒童，尚待進一步確定。口乾燥症和乾燥性角膜炎代表本病最主要受累的外分泌腺體，即唾液腺和淚腺的病變，因此，它們是本病診斷的客觀依據。以下三個基本點是本病的診斷依據：
1.口乾燥症的診斷標準
(1)唾液流率：唾液流率的正常值平均≥0.6ml/min。
(2)腮腺造影：在腮腺有病變時導管及小腺體有破壞現象。
(3)唇黏膜活檢：其腺體組織中可見淋巴細胞浸潤。≥50個淋巴細胞團聚成堆者稱為灶。≥1個灶性淋巴細胞浸潤為異常。
(4)核素造影：唾液腺功能低下時其攝取及排泌均低於正常。
凡上述4項試驗中有兩項異常者可診斷為口乾燥症。
2.乾燥性角結膜炎的診斷標準
(1)濾紙試驗(Schirmers test)：5min時濾紙潤濕長度≥15mm為正常。≤10mm為異常。
(2)淚膜破裂時間(tear film breakup time，BUT)：短於10s者為異常。
(3)角膜染色：在裂隙燈下，角膜染色點超過10個為異常。
(4)結膜活檢：胞浸潤者為異常。在裂隙燈下，角膜染色點超結膜組織中出現灶性淋巴細胞浸潤者為異常。
凡具有上述4項試驗中2項異常者即可診斷為乾燥性角結膜炎。
3.ANA、抗SS-A抗體陽性、抗SS-B抗體和RF陽性。
小兒乾燥綜合徵應該做哪些檢查？
1.血常規 半數病人可出現輕度正細胞性正色素性貧血，個別病人可出現輕度白細胞減少。
2.生化學檢查 半數病人可出現血漿白蛋白降低，球蛋白增高。球蛋白升高為多株峰型，主要在γ球蛋白部分，亦可有啦或β球蛋白增高。球蛋白可高達40～60dl，合併多發性肌炎及系統性硬化症者更為明顯。
3.免疫學檢查 IgM、IgA和分泌型IgA升高，個別病人可發現有巨球蛋白和冷凝集素。由於血液中存有IgG及其複合物，故有時血液黏稠度增加。
50%～60%的病人抗SSA抗體和(或)抗SSB抗體陽性。半數以上病人類風濕因子陽性。約有33%的病人抗甲狀腺和抗平滑肌抗體陽性。凡是抗甲狀腺抗體陽性的病人，都有抗胃壁細胞抗體陽性。約半數病人體記憶體在著抗唾液腺管抗體。約10%的病人狼瘡細胞陽性。近年來又發現有對淋巴樣細胞滲出液可溶性核酸抗原的沉澱抗體。結核菌素及二硝基氯苯皮膚試驗、淋巴細胞轉化試驗，均提示細胞免疫機能低下。
4.玫瑰紅或螢光素染色試驗 1%玫瑰紅或2%螢光素行角膜結膜染色，可顯示出風濕病的重疊有潰瘍。用裂隙燈檢查可發現部分剝離的角膜上皮絲、角膜碎片或表淺性角膜基質浸潤。
5.濾紙試驗是檢查淚液分泌減少最簡單的一種方法。取35mm × 5mm濾紙一張。在其一端5mm處折成直角，將該端置於眼瞼結膜囊內，5min後測定濾紙濕浸至摺疊處的長度，正常人在15mm以上(圖3)。
6.唾液流量測定 先在腮腺管開口處放一個小杯，再向舌邊滴檸檬液數滴，5min後收集左右腮腺分泌液，少於0.5ml者為陽性;再咀嚼石蠟4g，並測定10min所分泌的唾液量，正常值為10～20ml，本病患者則減少。
1.X線檢查
(1)腮腺造影：自腮腺導管注入40%碘化油2～3ml，可顯示出主導管不規則擴張和狹窄，邊緣不整齊，分支導管亦有不同程度的擴張，3～4級小腺管數目明顯減少或消失。嚴重者顯示腮腺體實質破壞，碘油瀦留，腺泡呈點狀、小球狀或棉團樣擴張。
(2)胸部攝片或CT檢查：肺部改變多種多樣，有廣泛網狀、結節狀或斑片狀浸潤病灶，以肺底部為著，肺門淋巴結腫大，有時可合併肺炎、胸膜炎或肺不張等(圖4)。
(3)骨骼攝片：四肢小關節改變為骨質疏鬆。
2.腮腺ECT檢查 用放射性核素99m鎝靜脈注射後行腮腺正位掃描，觀察其形態、大小。由於唾液能濃集99m鎝，因而可同時收集唾液標本，測定其放射性計數，以反映唾液腺的功能。本病唾液腺功能低下
小兒乾燥綜合徵應該如何治療？
(一)治療
本病目前尚無根治方法，主要是替代或局部治療和全身治療。
局部治療主要針對乾燥症狀的治療。口乾可適當飲水，注意口腔衛生，每天刷牙2次。有齲齒者要及時修補。眼乾可用人工眼淚。
全身治療主要用於有內臟損害如腎臟、神經系統受累以及血管炎者，可用腎上腺皮質激素。必要時可聯合套用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤及環磷醯胺等。有關節症狀者可服非甾體抗炎藥，如雙氯芬酸(扶他林)等。
1.對症治療
(1)乾燥性角膜炎的治療：用0.5%羧甲纖維素(人工淚液artificial tears)滴眼可使50%乾燥綜合徵病人眼乾症狀緩解，防止眼部併發症。對尚有部分淚腺功能病人可用電凝固法閉塞鼻淚管，使淚液積聚，緩解乾眼症狀。除有特殊指征，避免局部使用皮質類固醇藥物，以免使角膜變薄，發生穿孔。利尿劑、某些抗高血壓藥及抗抑鬱藥對淚腺及唾液腺有抑制作用，應慎用。
(2)口腔乾燥的治療：經常用液體濕潤口腔是緩解口乾症狀的簡便辦法，咀嚼口香糖或無糖糖果有刺激涎腺分泌作用，可以試用。由於唾液分泌減少，易發生齲齒及其他口腔感染如化膿性腮腺炎等。注意口腔衛生，定期口腔檢查有助於預防口腔感染及齲齒髮生。
(3)其他部位乾燥症狀的治療：皮膚乾燥一般不需要處理。鼻腔乾燥可用生理鹽水滴鼻，忌用油性潤滑劑，以免吸入引起類脂性肺炎。
2.免疫治療 對嚴重血管炎，肺、腎疾患，高黏滯綜合徵及其他較嚴重全身病變可用皮質激素及免疫抑制劑治療。潑尼松可抑制腮腺腫脹，改善肺疾患限制成分;環磷醯胺(cyclophosphamide)能減輕腺體處淋巴細胞浸潤及改善外分泌功能。常用潑尼松(prednisone)，首劑0.5～1mg/(kg·d)，症狀緩解後遞減劑量，並儘可能早地撤除激素。如需要維持治療，以隔天用藥為妥。免疫抑制劑常用環磷醯胺、硫唑嘌呤(azathioprine)和巰嘌呤(6-mercaptopurine)。環磷醯胺治療量為2～4mg/(kg·d)。治療期間應觀察白細胞變化情況，白細胞<4×109/L應停藥觀察。烷化劑治療有誘發淋巴瘤危險，故僅在使用皮質激素不能緩解的病例才使用免疫抑制劑治療。轉移因子(transfer factor)及胸腺素(thymosin)等對乾燥綜合徵的治療尚在試用階段。中醫及中西醫結合治療乾燥綜合徵有一定效果，值得進一步探索。
3.中醫中藥治療 可採用“生津養血，潤燥解毒，化瘀通絡”的治療方法，從治腎入手，調節免疫機制，調整免疫反應，改善慢性炎症反應，促進外分泌腺體分泌，恢復外分泌腺體功能，從而使口眼乾燥等各種症狀和體徵得以改善或消失。
4.繼發性乾燥綜合徵的治療 除給予上述治療外需同時治療合併的結締組織病。在合併結締組織病緩解時乾燥綜合徵症狀亦有某種程度減輕。當乾燥綜合徵病人的良性淋巴組織增生轉變成惡性淋巴瘤時應按淋巴瘤治療。
(二)預後
本病是一預後較好的自身免疫性疾病。有內臟損害者，經恰當治療後大多可以得到緩解，死亡者少。
