生平
與細川氏對立
寛正6年（1465年）父親教弘死去，成為大內家14代家督。因為爭奪日明貿易（勘合貿易）與管領細川勝元對立，並且得到伊予的河野通春支援。細川氏因此對大內氏發出追討的幕府命令。因此事，大內軍成為應仁之亂中反抗細川勝元所在的西軍的主力。
應仁之亂
應仁之亂開始後，為援助西軍大內政弘應西軍山名宗全邀請，於應仁元年（1467年）7月從瀨戶內海上洛、並攝津國井鳥野之戰中把秋庭元明打得大敗，進入京都。10年間在畿內各地轉戰。成為與東軍交戰的主力。
文明元年（1470年）在少弐氏、細川氏的挑撥下其叔父教幸於下關謀反。大內政弘派陶弘護歸國平叛。
文明4年（1472年）陶弘護平定叛亂，大內教幸自殺。
領地擴張
文明9年（1477年）11月，應仁之亂結束，大內政弘回歸山口城。亂後得到周防・長門兩國以及安芸東條西條和石見仁摩郡的安堵、
文明10年（1478年）與少弐氏爭鬥，獲得豐前・筑前兩國。安芸、石見的豪族與國臣從大內氏統治、並且平定北九州與瀬戸內海的海賊眾。大內氏在西國的支配權得到確立。
文化
大內政弘是著名的和歌・連歌人、與一條兼良・正廣・宗祇・三條西実隆等歌人・連歌師交流密切。大內政弘從荒廢的京都召集許多公家、僧侶到山口，使得山口文化興隆。自作和歌達1100餘首。
