化合物簡介
基本信息
中文名稱：吡哌酸
中文別名：吡卜酸；8-乙基-5,8-二氫-5-氧-2-(1-哌嗪)-吡啶[2,3-D]並嘧啶-6-羧酸;
英文名稱：pipemidic acid
英文別名：8-ethyl-5-oxo-2-piperazin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid；8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid；
CAS號：51940-44-4
分子式：C14H17N5O3
結構式：
吡哌酸分子量：303.31600
精確質量：303.13300
PSA：100.35000
LogP：0.31300
物化性質
外觀與性狀：淺黃色結晶粉末
密度：1.38g/cm
沸點：534.9ºC at 760mmHg
閃點：277.3ºC
折射率：1.617
安全信息
符號：GHS08
信號詞：危險
危害聲明：H317; H334
警示性聲明：P261; P280; P342 + P311
WGK Germany：2
RTECS號：UV1153800
生產方法
將2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯與β-乙氨基丙酸乙酯縮合環化為2-氯-5-羥基-7,8-二氫-8-乙基吡啶嘧啶-6-羧酸酯。然後溴化後與哌嗪縮合、水解、中和而得吡哌酸。
合成路線
吡哌酸用途
抗菌藥，對綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等革蘭陰性桿菌有較強的抗菌作用。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為8-乙基-5-氧代-5,8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物。按無水物計算，含C14H17N5O3不得少於98.5%。
性狀
本品為微黃色至黃色的結晶性粉末；無臭，味苦。
本品在甲醇中微溶，在水或三氯甲烷中極微溶解，在乙醇或乙醚中不溶；在冰醋酸或氫氧化鈉試液中易溶。
鑑別
（1）取本品與吡哌酸對照品各適量，分別加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，作為供試品溶液與對照品溶液。照有關物質項下的色譜條件測定，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（2）取本品，加0.01mol/L的鹽酸溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含3μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在275nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》189圖）一致。
檢查
1鹼性溶液的澄清度
取本品0.5g，加氫氧化鈉試液10ml溶解後，溶液應澄清（2010年版藥典二部附錄ⅨB）。
2有關物質
取本品適量，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中含0.6μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以枸櫞酸癸烷磺酸鈉溶液（取枸櫞酸5.7g、癸烷磺酸鈉1.7g，用水溶解並稀釋至1000ml）－乙腈－甲醇（60：20：20）為流動相；檢測波長為275nm。取吡哌酸適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含0.3mg的溶液，置敞口玻璃容器中，在紫外光下5cm處照射3小時（30W）或6小時（15W），得吡哌酸與其降解雜質的混合溶液（其中與主峰相對保留時間0.8和1.2處雜質的量不少於0.2%），取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，吡哌酸峰保留時間約為18分鐘，吡哌酸峰與其相對保留時間0.8和1.2處雜質蜂的分離度應分別大於4.5和3.5。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單一雜質峰面積不得大予對照溶液主峰面積（0.2%）；各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的5倍（1.0%）。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峰面積0.25倍的峰可忽略不計。
3乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量應為15.0%～16.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
4熾灼殘渣
取本品1.0g，置鉑坩堝中，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.2%。
5重金屬
取本品1.0g，置鉑金坩堝中，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5ml～1.0ml，使恰濕潤，低溫加熱至硫酸除盡後，加硝酸0.5ml，蒸乾，至氧化氮蒸氣除盡後，放冷，在500℃～600℃熾灼使完全炭化，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解後，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯純藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於30.33mg的C14H17N5O3。
藥理作用
本品為喹諾酮類抗菌藥，通過作用於細菌DNA旋轉酶，干擾細菌DNA的合成，從而導致細菌死亡。對革蘭陰性桿菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌、奇異變形桿菌、沙雷菌屬、傷寒沙門菌、志賀菌屬、銅綠假單胞菌等具抗菌作用。
藥代動力學
本品口服後可部分吸收，單次口服0.5g和1g，服藥後1～2小時血藥濃度達峰值，分別為3.8mg/L和5.4mg/L。血漿蛋白結合率為30%，血消除半衰期(t1/2β)約為3～5小時。吸收後在除腦脊液以外的組織體液中分布廣泛。本品主要以原形經腎臟排泄，給藥後24小時自尿液排出給藥量的58%～68%，約20%自糞便排泄，少量藥物在體內代謝。
適應症
主要套用于敏感革蘭陰性桿菌和葡萄球菌所致尿路、腸道和耳道感染，如尿道炎、膀胱炎、菌痢、腸炎、中耳炎等。
該品導致血清氨基轉移酶升高吡哌酸的抗菌活性和抗菌譜較萘啶酸（nalidixicacid)為強和廣，但不如氟喹諾酮類（諾氟沙星等）；細菌對萘啶酸耐藥者對該品可依然敏感。吡哌酸的適應證為敏感菌（主要為革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、肺炎桿菌、產氣桿菌、吲哚陽性和吲哚陰性變形桿菌、沙雷菌屬、傷寒桿菌、志賀菌屬、綠膿桿菌等）所致的尿路感染和腸道感染。該品對綠膿桿菌的最低抑菌濃度為12、5～50μg/ml，優於羧苄西林；與慶大黴素、羥苄西林等合用一般可獲協同作用，但最好有聯合藥敏試驗作為依據。吡哌酸也曾用以治療敏感菌所致的膽道感染，呼吸道感染、創傷感染、乳腺炎、角膜炎等，取得一定效果
用法用量
1.成人口服：1次400mg，1日2次。如用於抗葡萄球菌尿路感染，則按上量1日3～4次。一般療程為10日。如延長療程，應採取利尿措施。
2.兒童口服：1日量為每千克體重15mg，分為2次給予。
該品通過腎臟代謝不良反應
1.有時有食欲不振、噁心、嘔吐、胃痛、腹瀉、便秘等胃腸道症狀。
2.有時可導致轉氨酶、肌酐、BUN等值上升，也可引起頭痛、頭暈、倦怠、口渴、口炎等不良反應。
3.也可致皮疹、瘙癢、發熱、顏面浮腫、以及白細胞減少等症狀，宜及時停藥。偶可引起休克反應，需注意。
4.可影響軟骨發育，故幼兒慎用。
5.與慶大黴素、羧芐青黴素、青黴素等，常可起協同的抗菌作用。
注意事項
1. 本品可與飲食同服，以減少胃腸道反應。
2. 長期套用，宜定期監測血常規和肝、腎功能。
3. 患中樞神經系統疾病者，如癲癇或癲癇病史者避免套用，確有指征套用時，宜在嚴密觀察下慎用。
4. 嚴重肝、腎功能減退者慎用。
其它藥物的相互作用
1. 丙磺舒可抑制吡哌酸的腎小管分泌，同用後者的血藥濃度可升高半衰期延長。
2. 本品可減少咖啡因自肝臟清除，使後者半衰期延長，需避免合用，或監測咖啡因血藥濃度。
3. 本品可顯著降低茶鹼的清除，致後者血藥濃度升高，易於發生毒性反應，兩者不宜合用，如需合用應監測茶鹼濃度並調整給藥劑量。
4. 與慶大黴素、羧苄西林、青黴素等常具協同作用。
劑型與規格
片劑：每片0.2g，0.25g，0.5g。
禁忌
該品與萘啶酸易發生交叉感染現象
1、吡哌酸與萘啶酸的化學結構相似，患者對萘啶酸過敏者對吡哌酸也有可能發生交叉過敏反應。
2、吡哌酸可透過胎盤，妊娠初期3個月內孕婦宜慎用或不用。吡哌酸也可自乳汁排泄，對嬰兒可能產生不良反應，故哺乳期婦女最好不用該品。
3、有下列情況者慎用：
①中樞神經系疾病；②有抽搐或癲癇病史；③肝功能減退；④腎功能減退。該品還可影響軟骨發育，幼兒以慎用或不用為宜。
片劑製品
吡哌酸飲片主要適用於敏感菌所致的腸道感染（如細菌性痢疾、大腸桿菌、沙門氏菌等引起的腸道感染）和尿路感染。亦可用於敏感菌所致的膽道感染，呼吸道感染、創傷感染等。用法用量
口服，成人一次2片，一日3～4次。
注意事項
少數患者可出現一般消化道反應，偶見皮膚搔癢或藥物疹，長期服用應注意檢查肝、腎功能。
製劑
片劑，每片含量250毫克。
儲藏
密閉保存。
生產廠家
山東新華製藥股份有限公司新藥銷售公司山東·淄博。
膠囊製品
吡哌酸膠囊製劑該品為喹諾酮類抗菌藥，通過作用於細菌DNA旋轉酶，干擾細菌DNA的合成，從而導致細菌死亡。對革蘭陰性桿菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌、奇異變形桿菌、沙雷菌屬、傷寒沙門菌、志賀菌屬、銅綠假單胞菌等具抗菌作用。該品通過腎臟代謝
動力學
該品口服後可部分吸收，單次口服0、5g和1g，服藥後1～2小時血藥濃度達峰值，分別為3、8mg/L和5、4mg/L。血漿蛋白結合率為30%，血消除半衰期（T1/2a)約為3～3、5小時。吸收後在除腦脊液以外的組織體液中分布廣泛。該品主要以原形經腎臟排泄，給藥後24小時自尿液排出給藥量的58%～68%，約20%自糞便排泄，少量藥物在體內代謝。
適應症
用於敏感菌革蘭陰性桿菌所致的尿路感染、細菌性腸道感染。
用法用量
口服成人一次0、5g一日1～2g。
該品導致血清氨基轉移酶升高
不良反應
該品毒性較低，不良反應主要為噁心、噯氣、上腹不適、食慾減退、稀便或便秘等胃腸道反應，皮疹或全身瘙癢少見；偶見眩暈、頭痛、血清氨基轉移酶一過性升高等。上述不良反應均屬輕微，停藥後可自行恢復。
禁忌
禁用於對該品和萘啶酸過敏的患者。
注意事項
1、該品可與飲食同服，以減少胃腸道反應。
2、長期套用，宜定期監測血常規和肝、腎功能。
腎功能衰退者慎用
3、患中樞神經系統疾病者，如癲癇或癲癇病史者避免套用，確有指征套用時，宜在嚴密觀察下慎用。
4、嚴重肝、腎功能減退者慎用。該品在嬰幼兒及18歲以下青少年的安全性尚未確立。但該品用於數種幼齡動物時，可引起關節病變。因此不宜用於18歲以下小兒及青少年。
5、動物實驗顯示該品可抑制幼齡動物軟骨發育。孕婦、哺乳期婦女不宜套用。老年患者宜根據腎功能調整給藥劑量。
相互作用
1、丙磺舒可抑制該品的腎小管分泌，合用時後者血藥濃度升高，半衰期延長。
2、該品可減少咖啡因自肝臟清除，使後者半衰期延長，需避免合用，或監測咖啡因血藥濃度。
3、該品可顯著降低茶鹼的清除，致後者血藥濃度升高，易於發生毒性反應，兩者不宜合用，如需合用應監測茶鹼濃度並調整給藥劑量。
4、與慶大黴素、羧苄西林、青黴素等常具協同作用。
滴丸製品
該品為喹諾酮類抗菌藥，對革蘭陰性桿菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌、奇異變形桿菌、沙雷菌屬、傷寒沙門菌、志賀菌屬、銅綠假單胞菌等具抗菌作用。該品通過作用於細菌DNA旋轉酶，干擾細菌DNA的合成，從而導致細菌死亡。該品為淡黃色滴丸。
吡哌酸滴丸化學結構式
滴丸製品僅限中耳炎局部治療
用藥期間應進行血藥監測動力學
該品為外用藥，可自創面部分吸收。
適應症
用於敏感菌所致的急慢性中耳炎。
用法用量
外用，一次1～2粒，一日1次，。使用前先清除膿性分泌物，放入滴丸後，用棉球堵塞外耳道10分鐘左右。
不良反應
該品自創面吸收後，其不良反應主要為噁心、噯氣、上腹不適、食慾減退、稀便或便秘等胃腸道反應，皮疹或全身瘙癢少見；偶見眩暈、頭痛、血清氨基轉移酶一過性升高等。上述不良反應均屬輕微，停藥後可自行恢復。
禁忌
對該品和喹諾酮類藥物過敏患者禁用。
注意事項
1、出現過敏症狀應立即停止用藥。
滴丸製品僅限中耳炎局部治療
2、該品僅使用於炎症局限在中耳黏膜部位的中耳炎患者。若炎症已漫及鼓室周圍時，除局部治療外，應同時採用全身抗菌治療。
3、長期大劑量套用，創面部分吸收增加。宜定期監測血常規和肝、腎功能。
4、患中樞神經系統疾病者，如癲癇或癲癇病史者避免套用，確有套用指征時，宜在嚴密觀察下慎用。
5、嚴重肝、腎功能減退者慎用。嬰兒慎用。動物實驗顯示該品可抑制幼齡動物軟骨發育。孕婦、哺乳期婦女不宜套用。老年患者應慎用。
相互作用
用藥期間應進行血藥監測
1、丙磺舒可抑制由創面吸收後的該品的腎小管分泌，合用時後者血藥濃度升高，半衰期（t1/2)延長。
2、該品可減少咖啡因自肝臟清除，使後者半衰期（t1/2)延長，需避免合用，或監測咖啡因血藥濃度。
3、該品可顯著降低茶鹼的清除，致後者血藥濃度升高，易於發生毒性反應，兩者不宜合用，如需合用應監測茶鹼濃度並調整給藥劑量。
4、與慶大黴素、羧苄西林、青黴素等常具協同作用。
軟膏製劑
該品為喹諾酮類抗菌藥，對動物Ⅱ°燒傷創面感染的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌均有較明顯的抑制作用，並可促進創面的癒合。該品通過作用於細菌DNA旋轉酶，干擾細菌DNA的合成，從而導致細菌死亡。該品為乳劑型基質的淡黃色軟膏。
氯己定消毒氣霧劑動力學
該品為外用製劑，屬局部用藥，只有少量經皮膚吸收。
適應症
用於小面積新鮮淺Ⅱ°及深Ⅱ°燒傷創面及供皮區創面，促進創面癒合，防止創面感染。
乳膏劑用於創傷面治療
乳膏劑用於創傷面治療用法用量
常規清創後，將該品適量均勻塗於無菌紗布上，再將此紗布敷於創面，用無菌紗布包紮，一日1次，每次用藥量成人為每1%面積不得超過10g，每次用藥總量不得超過60g。用藥後，依據創面有無感染、分泌物多少及上皮生長情況等，間隔2天左右換藥1次，直至創面癒合。
不良反應
1、個別患者可有輕微疼痛、瘙癢等症狀。
2、該品自創面吸收後，其不良反應與吡哌酸類藥全身套用後相同，不良反應主要為噁心、噯氣、上腹不適、食慾減退、稀便或便秘等胃腸道反應，皮疹或全身瘙癢少見；偶見眩暈、頭痛、血清氨基轉移酶一過性升高等。上述不良反應均屬輕微，停藥後可自行恢復。
禁忌
對該品或喹諾酮類藥物過敏患者禁用。
注意事項
1、出現過敏症狀時應立即停止用藥。
2、肝、腎功能障礙患者慎用。長期大劑量套用，創面部分吸收增加，宜定期監測血常規和肝、腎功能。
3、患中樞神經系統疾病者，如癲癇或有癲癇史者應避免套用，確有套用指征時，宜在嚴密觀察下慎用。嬰兒慎用。孕婦、哺乳期婦女慎用。老年患者宜根據腎功能調整給藥劑量。
相互作用
丙磺舒抑制該品腎小管分泌
1、丙磺舒可抑制由創面吸收後的該品的腎小管分泌，合用時後者血藥濃度升高，半衰期（t1/2)延長。
2、該品可減少咖啡因自肝臟清除，使後者半衰期(t1/2)延長，需避免合用，或監測咖啡因血藥濃度。
3、該品可顯著降低茶鹼的清除，致後者血藥濃度升高，易於發生毒性反應，兩者不宜合用，如需合用應監測茶鹼濃度並調整給藥劑量。
丙磺舒抑制該品腎小管分泌4、與慶大黴素、羧苄西林、青黴素等常具協同作用。
鋅吸收研究
血鋅含量監測對外用吡哌酸鋅軟膏經燒傷創面鋅吸收進行臨床研究。方法：對56例燒傷總面積20%以上病人隨機分2組——外用吡哌酸鋅軟膏組和磺胺嘧啶銀霜劑組，分別於用藥前後不同時間點測血清鋅並檢測本地正常人血清鋅作參照值。結果：2組燒傷病人用藥前血清鋅均為低值。雖吡哌酸鋅軟膏組用藥後血清鋅有所升高，但各時間點其峰值未達正常水平，24h後又回落到用藥前的低值。外用吡哌酸鋅軟膏鋅經燒傷創面有一定吸收，但吸收量甚微。
吡哌酸鋅（zincpipemidate)軟膏外用於燒傷創面，補充了微量元素鋅，促進了創面癒合。但鋅經燒傷創面吸收如何，是否會發生高血鋅，為此對燒傷創面用藥後鋅吸收情況進行了臨床研究。
一般資料自1995年9月～1997年8月對本地15名正常人及56名燒傷病人作了血清鋅檢測。
1正常成人選正常成年人15名，男性9人，女性6人，年齡20～45a,平均37.1a±s1.3a。結果測得血清鋅0.98μmol/L±0.03μmol/L。
2燒傷病人共56人，隨機選住院病人分2組。試驗組外用吡哌酸鋅軟膏，對照組外用磺胺嘧啶銀霜劑。每組又根據用藥面積分中等面積病例（燒傷總面積20%～50%)和大面積病例（燒傷總面積51%～83%)2部分。2組病人性別、年齡、燒傷面積及輸血經χ2檢驗，P>0.05。
給藥方法
全部病人均在燒傷後24h入院，入院後只給清創，外用多功能(MF-1)消毒液(即氯己定乙醇液，焦作利民消毒劑廠出品，不含鋅)，至燒傷後48h開始用藥並採集標本。3%吡哌酸鋅軟膏(含鋅量0.29%)由河南濮陽市第二製藥廠生產，(96)衛藥準字X-214號。2%磺胺嘧啶銀霜劑，原料藥東北製藥總廠生產，霜劑本院製劑室配製。吡哌酸鋅軟膏和磺胺嘧啶銀霜劑給藥劑量均為每1%燒傷面積10g。中等面積部分吡哌酸鋅軟膏用藥量270g±13g,大面積燒傷部分為603g±21g。
該品與萘啶酸易發生交叉感染現象檢測方法
標本採集時間，考慮燒傷病人傷後24h正是滲出高峰階段，因此全部標本在燒傷後48h開始採集。禁食情況下抽取靜脈血2～3mL,於用藥前、用藥後2，4，8及24h各抽取標本1次，置4℃冰櫃保存待檢。為減少鋅污染，全部操作均按微量元素檢測標準進行。所用玻璃器材先經酸處理，再以重蒸餾水3次以上沖洗後烘乾。用注塑座注射針頭，注射器為一次性塑膠注射器。試管等不用膠布貼上。檢測儀為瀋陽WYX-402原子吸收分光光度計。操作：取全血分離，離心380×g,10min,取血清0.5mL，加1%硝酸稀釋至5mL混勻。
專家討論
研究表明：燒傷病人因創面丟鋅，尿鋅增多，燒傷後一段時間內血清鋅處在低值，大面積燒傷甚至1個多月都會發生低血鋅，本實驗表明2組病人用藥前血清鋅值與當地正常人比較均處在低值，且大面積燒傷組更明顯，與上述報導結果相一致。用藥前這種低血鋅現象組間比較無差異性，但在用吡哌酸鋅軟膏後血清鋅在一段時間內有一定程度升高，尤其中等面積燒傷組較對照組有差異性，說明鋅通過燒傷創面向深層組織穿透，微量地被吸收，因此外用吡哌酸鋅軟膏一方面為局部上皮修復提供了鋅源，另方面對燒傷病人低血鋅現象給予了某種程度的補充。
本研究還表明：外用吡哌酸鋅軟膏後血清鋅雖一度上升，但不論中等面積或大面積燒傷組其峰值均未達正常水平，且24h又回落到用藥前的低血鋅狀態，這一時間點其血清鋅值與對照組相比無差異。套用吡哌酸鋅軟膏24h，中等面積燒傷組血清鋅平均僅增高0.01μmol/L，大面積燒傷組增高0.03μmol/L，一般情況下淺II度燒傷整個療程用藥不過4～5次，深II度不過8～10次。開始用藥量較大，隨著創面的不斷癒合用藥量相應減少。因此整個治療過程按劑量給藥鋅吸收甚微不致發生累積高血鋅現象。
不論中等面積或大面積外用磺胺嘧啶銀霜劑，因其不含鋅，用藥前後血清鋅值均低，組內對比無差異，因此套用吡哌酸乳膏治療燒傷，創傷面，有助於傷口癒合。
