C肝基礎知識
簡稱為C型肝炎、C肝，是一種由C型肝炎病毒[1]（HCV）感染引
吉二代簡介
吉二代副作用非常小，治療時間也較短，對大部分1型C肝患者，尤其是我國最常見的1b亞型C肝患者，使用吉利德二代Harvoni僅需治療12周即可痊癒。
對於曾經接受過治療的患者的治癒率：
適應類型 用藥12周治癒率 用藥24周治癒率
治癒率
基因1a型 95%(82/86) 99%(84/85)
基因1b型 87%(20/23 100%(24/24)
無肝硬化 95%(83/87) 99%(85/86)
有肝硬化 86%(19/22） 100%(22/22）
曾用過干擾素+利巴韋林但失敗 93%(40/43）
（100%58/58)
曾經用過蛋白酶抑制劑 94%(62/66) 98%(49/50)
對於未接受過治療的患者的治癒率：
適應類型 用藥12周治癒率 用藥24周治癒率
基因1a型 12周 96%(165/172)
基因1b型 12周 98%(49/50)
用法用量
藥物用法：口服，一天一片。治療周期：12周-24周。根據臨床數據治癒率高達99%。
如何判斷C肝治癒
C肝是可以治癒的，以使用吉二代治療C肝來講，因為C肝的複製速度達到12次房，所以在療程結束停藥三個月去醫院檢查C肝病毒滴度，如果依然檢測不到病毒，則說明C肝徹底治癒了。這是一個通用的判斷標準，因為停藥後三個月不復發，往後復發的機率幾乎為0。
藥物聯用禁忌
吉二代等C肝新藥對於一些藥物聯用有禁忌，用吉二代等C肝新藥的朋友們需要特別注意，下圖是常見的藥物聯用禁忌
印度孟加拉仿製吉二代
目前索吉二代在美國的售價一瓶28片，約合人民幣20萬元，一個療程3瓶，需要60萬人民幣，價格非常昂貴。
“專利強制許可”制度是指，在特殊情況下，可以不經專利權人的同意，由政府授予、許可其他企業使用某項專利。印度因為屬於不已開發國家，印度政府允許自己國家的藥廠生產索非布韋的仿製藥。在2015年8月底全球首仿孟加拉吉二代Twinvir在孟加拉上市，10月初，孟加拉第一大藥廠Beximco生產的吉二代Lesovir-C在孟加拉上市，Beximco是在倫敦上市的藥企，其高質量的仿製藥收到了國內患者的好評，藥品非常緊俏。國內領先的海外就醫品牌康安途已經為國內患者開通了便捷的孟加拉、印度吉二代通道。
印度吉二代即將上市，這對國內的1、4、6型C肝患者來說絕對是個好訊息，治療C肝又多了一個選擇。
服用吉二代的注意事項
1、服用索非布韋一定要每天按時，一定不要漏，每天都在同一時間服用。2、早晨吃，晚上吃影響並不大，一般飯前或飯後一小時服用效果最好。3、用索非布韋期間切忌不要飲酒，每天飲酒超過5ml就會影響藥物療效。4、嚴重腎功能損傷/透析患者必須要進行醫療方案諮詢，已知的數據顯示，索非布韋的代謝產物在腎功能不全或者腎功能衰竭患者的體內有累積。
服用吉二代的常見不良反應
吉二代8周215位受試者 吉二代12周539位受試者 吉二代24周326位受試者
勞累 16% 13% 18%
頭疼 11% 14% 17%
噁心 6% 7% 9%
腹瀉 4% 3% 7%
失眠 3% 5% 6%
總體來講吉二代治療C肝，全口服，一天一片，副作用極小，對國內的1型患者來講用吉二代治療是非常好的選擇，而目前吉二代未在國內上市，去印度、孟加拉等國用仿製吉二代治療是非常合適的選擇。但是一定要通過合法途徑拿高質量的吉二代，確保藥物質量。
藥物說明
1：適應證和用途
HARVONI是一個ledipasvir，一種C肝病毒(HCV)NS5A抑制劑，和sofosbuvir，一種HCV核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑的固定劑量組合複方，和適用在成年中為慢性C肝(CHC)基因型1感染的治療。
2：劑量和給藥方法
⑴推薦劑量：1片(90mgledipasvir和400mgsofosbuvir)口服每天1次有或無食物(2.1)。
⑵推薦治療時間(2.1)：
⒈未治療過有或無肝硬化：12周
⒉經歷治療無肝硬化：12周
⒊經歷治療有肝硬化：24周
⑶對有嚴重腎受損或腎病終末期患者不能做推薦劑量(2.2)
3：藥物相互作用
⑴P-gp誘導劑(如，利福平[rifampin]，聖約翰草[St.John’swort])：可能改變ledipasvir和sofosbuvir的濃度。不建議HARVONI與P-gp誘導劑使用。(5.1，7，12.3)
⑵使用前為藥物相互作用潛在諮詢完整處方資料。(5.1，7，12.3)
4：臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
HARVONI的安全性評估是根據來自三項3期臨床試驗有基因型1慢性C肝(CHC)與代償肝病(有和無肝硬化)受試者包括接受HARVONI共8，12和24周分別215，539。和326例受試者的合併數據[見臨床研究(14)]。
對受試者接受HARVONI共8，12，和24周由於不良事件永久地終止治療受試者的比例分別為0%，<1%，和1%。<p="">
用8，12，或24周HARVONI治療受試者最常見不良反應(≥10%)為疲乏和頭痛。
表2列出在臨床試驗中接受8，12，或24周治療用HARVONI受試者觀察到≥5%不良反應(由研究者評估所有級別不良事件相關原因)。在表2展示不良反應多數發生嚴重程度1級。並排制表是為了簡化介紹；直接跨越試驗比較不應由於不同試驗設計造成。
膽紅素升高：用HARVONI治療共8，12，和24周受試者觀察到膽紅素升高大於1.5×ULN分別為3%，<1%，和2%。<p="">
脂肪酶升高：在用HARVONI治療共8，12，和24周受試者分別有<1%，2%，和3%觀察到短暫，無症狀脂肪酶升高大於3×ULN。
肌酸激酶：HARVONI的3期試驗未評價肌酸激酶。在其他臨床試驗中sofosbuvir與利巴韋林或干擾素/利巴韋林聯用治療受試者曾報導孤立的，無症狀肌酸激酶升高(3或4級)。
5：對藥物相互作用潛能
因為HARVONI含ledipasvir和sofosbuvir，曾鑑定用HARVONI可能發生與這些藥物個別地任何相互作用。
口服給予HARVONI後，sofosbuvir被迅速吸收和收到廣泛首過肝臟提取。在臨床藥理學研究中，為了藥代動力學分析目的監視sofosbuvir和無活性代謝物GS-331007二者。
Ledipasvir是一種藥物轉運蛋白P-gp和乳癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加共同給藥對這些轉運蛋白底物的小腸吸收。
Ledipasvir和sofosbuvir是藥物轉運蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導劑(如，利福平或聖約翰草)可能減低ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度，導致減低HARVONI的治療效應,和建議用P-gp誘導劑不與HARVONI使用。
根據用HARVONI的組分(ledipasvir或sofosbuvir)或HARVONI進行藥物相互作用研究，未曾或觀察到臨床上顯著藥物相互作用或預期當HARVONI個別地與以下藥物使用[見臨床藥理學(12.3)]：阿巴卡韋[abacavir]，阿扎那韋[atazanavir]/利托那韋[ritonavir]，環孢素[cyclosporine]，達蘆那韋[darunavir]/利托那韋，依非韋倫[efavirenz]，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮[methadone]，口服避孕藥，普伐他汀[pravastatin]，拉替拉韋，利匹韋林，他克莫司[tacrolimus]，替諾福韋諾福韋酯[disoproxilfumarate,DF]，或維拉帕米[verapamil]。見表3HARVONI與某些HIV抗逆轉錄病毒方案使用[見藥物相互作用(7.2)]。
6：藥代動力學
吸收
在健康成年受試者和在慢性C型肝炎受試者中曾評價ledipasvir，sofosbuvir，和主要循環代謝物GS-331007的藥代動力學性質。口服給予HARVONI後，藥後4至4.5小時觀察到ledipasvir中位峰濃度。Sofosbuvir是迅速吸收和藥後~0.8至1小時觀察到血漿中位峰濃度。藥後3.5至4小時間觀察到GS-331007的血漿中位峰濃度。
根據在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析，對ledipasvir(N=2113)，sofosbuvir(N=1542)，和GS-331007(N=2113)的幾何均數穩態AUC0-24分別為7290，1320,和12,000ng•hr/mL。對ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007穩態Cmax分別為323，618，和707ng/mL。健康成年受試者和HCV感染受試者中Sofosbuvir和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相對於健康受試者(N=191)，在HCV-感染受試者中ledipasvir的AUC0-24和Cmax是分別較低24%和較低32%。
食物的影響
相對於口服條件。給予單次劑量HARVONI與一個中度脂肪(~600kcal，25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000kcal，50%脂肪)餐增加sofosbuvirAUC0-inf約2-倍，但不顯著影響sofosbuvirCmax。餐類型存在不改變GS-331007和ledipasvir的暴露。在3期試驗中HCV-感染受試者有食物或無食物接受HARVONI反應率相似。可不考慮食物給予HARVONI。
分布
Ledipasvir是>99.8%與人血漿蛋白結合。在健康受試者單次90mg劑量[14C]-ledipasvir後，14C-放射性的血與血漿比值範圍0.51和0.66間。
Sofosbuvir是與人血漿蛋白結契約61–65%和結合與跨越1μg/mL至20μg/mL範圍藥物濃度無關。在人血漿中GS-331007的蛋白結合最小。在健康受試者中單次400mg劑量[14C]-sofosbuvir後，14C-放射性的血與血漿比值為約0.7。
代謝
在體外，未觀察到通過人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4可檢測到的ledipasvir代謝。曾觀察到通過一種未知機制緩慢氧化代謝的證據。單劑量90mg[14C]-ledipasvir後，全身暴露幾乎完全與母體藥物(>98%)。未變化ledipasvir是糞中存在主要種類。
Sofosbuvir在肝臟中被廣泛代謝形成藥理學活性核苷三磷酸類似物GS-461203。代謝激活通路涉及被人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分連續水解和被組氨酸三聯體核苷酸結合蛋白1(HINT1)磷酸酯裂解接著被嘧啶核苷酸的生物合成途徑磷酸化。去磷酸化作用導致核苷代謝物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在體外缺乏抗-HCV活性。單次400mg口服劑量[14C]-sofosbuvir，GS-331007約占全身總暴露>90%。
消除
單次90mg口服劑量[14C]-ledipasvir後，在糞和尿中[14C]-放射性的均數總回收為約87%，與回收放射性劑量大多數來自糞(約86%)。在糞中排泄的未變化ledipasvir占給予劑量均數70%和氧化代謝物M19占劑量2.2%。這些數據表明未變化ledipasvir的膽道排泄是主要消除途徑，與腎排泄是一個次要通路(約1%)。HARVONI的給予後ledipasvir中位末端半衰期是47小時。
單次400mg口服劑量[14C]-sofosbuvir後，均數總回收劑量為是大於92%，尿，糞，和呼出氣回收組成分別約80%，14%，和2.5%。尿中回收sofosbuvir劑量多數為GS-331007(78%)而3.5%被回收為sofosbuvir。這些數據表明對GS-331007腎清除是主要消除途徑。HARVONI的給藥後sofosbuvir和GS-331007中位末端半衰期分別為0.5和27小時。
7：特殊人群
患者有腎受損：在HCV陰性有嚴重腎受損受試者(eGFR<30mL/min按Cockcroft-Gault)用單劑量90mgledipasvir研究ledipasvir的藥代動力學。健康受試者和有嚴重腎受損受試者間未觀察到ledipasvir藥代動力學臨床上相關差別。
在HCV陰性有輕度(eGFR≥50和<80mL/min/1.73m2)，中度(eGFR≥30和<50mL/min/1.73m2)，嚴重腎受損(eGFR<30400=""esrd=""egfr="">80mL/min/1.73m2)，在輕，中度，和嚴重腎受損受試者sofosbuvirAUC0-inf分別為61%，107%，和171%較高，而GS331007AUC0-inf分別為55%，88%，和451%較高。在有ESRD受試者中，相對於有正常腎功能受試者，sofosbuvir和GS-331007AUC0-inf分別為28%和1280%較高當sofosbuvir是在血液透析前給予與之比較，當sofosbuvir是在血液透析後給予分別為60%和2070%較高。一個4小時血液透析時間去除約18%給予劑量。
種族：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明種族對ledipasvir，sofosbuvir，和GS331007暴露無臨床上相關影響。
性別：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明性別對sofosbuvir和GS-331007暴露無臨床上相關影響。Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分別較高77%和58%；但是，性別和ledipasvir暴露間相互關係不認為是臨床上相關，因為跨越3期研究在男性和女性受試者實現高反應率(SVR>90%)和在女性和男性這安全性圖形相似。
老年患者：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析顯示年齡範圍(18至80歲)內分析，年齡對ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007暴露沒有臨床上相關影響。
有肝受損患者：在HCV陰性受試者有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)用單劑量90mgledipasvir研究ledipasvir的藥代動力學。在有嚴重肝受損受試者和有正常肝功能對照受試者Ledipasvir血漿暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對ledipasvir的暴露無臨床上相關影響。
在HCV-感染受試者有中度和嚴重肝受損(Child-Pugh類別B和C)中-7天給予400mgsofosbuvir後研究sofosbuvir的藥代動力學。相對於有正常肝功能受試者，在中度和嚴重肝受損sofosbuvirAUC0-24分別是較高126%和143%，而GS-331007AUC0-24是分別較高18%和9%。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對sofosbuvir和GS-331007的暴露無臨床上相關影響。
8：臨床研究
在三項3期試驗1518例有基因型1慢性C肝(CHC)與代償肝病受試者中評價HARVONI的療效：
●研究ION-3：非肝硬化未治療過受試者[見臨床研究(14.2)]，
●研究ION-1：肝硬化和非肝硬化未治療過受試者[見臨床研究(14.2)]，和
●研究ION-2：肝硬化和非肝硬化受試者以前用一種基於干擾素方案治療失敗，包括含一種HCV蛋白酶抑制劑方案[見臨床研究(14.3)]。
所有三項3期試驗評價HARVONI的療效(1個固定劑量片90mgledipasvir和400mgsofosbuvir每天給藥1次)有或無利巴韋林。每項試驗固定治療時間。為使用高純系統臨床試驗期間用COBASTaqManHCV試驗(版本2.0)測量血清HCVRNA值。分析定量低限(LLOQ)25IU/mL。
持續病毒學反應(SVR)是主要終點和被定義為停止治療後在12周時HCVRNA小於LLOQ。復發是次要終點，被定義為HCVRNA大於或等於LLOQ有2次連續值或治療結束時實現HCVRNA小於LLOQ後治療階段後期間可得到的最末治療後測量。
