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船員合影此後幾年隨著國際形勢緊張程度的加劇，美國開始為可能發生的戰爭進行準備，“印地”也進行了緊張的訓練，軍艦和艦員都成為高效的戰鬥武器，隨時準備迎擊來犯之敵。
1941年12月7日，日本偷襲珍珠港，此時“印地”正在對強斯頓環礁（JohnstonIsland）進行模擬炮擊演練，偷襲發生後，該艦立即加入第12分艦隊開始搜尋日本航空母艦——因為根據報告日本航母還在附近海域。12月13日，“印地”抵達珍珠港加入第11分艦隊開始參戰。
出戰
“印地”首次參戰是在南太平洋新不列顛群島的拉包爾以南350英里附近海域，那裡是日本海軍控制區。1942年2月20日臨近傍晚時分，“印地”遭到兩波總計18架雙發日本轟炸機的襲擊，在隨後的激戰中，“印地”艦員們發射的精準防空炮火以及“列剋星敦”號航母上起飛的戰鬥機總共擊落了16架日機。整個艦艇編隊未受任何損傷，而且還擊落了兩架掉隊的日本水上飛機。
3月10日，得到“約克城”號航母增援的第11分艦隊攻擊了紐幾內亞萊城（Lae）和薩拉莫阿（Salamaua）的日軍港口，當時日軍兩棲作戰部隊正在那裡修整。美軍艦載機從南部進入發起突擊，越過高高的歐文·史坦利（OwenStanley）山對港內的日軍船隻發動俯衝攻擊。這次襲擊重創了日軍戰艦極運輸船，美軍飛行員還擊落了不少起飛迎戰的日本戰鬥機，而自己僅受到輕微損失。
戰鬥結束後，“印地”返回美國本土進行休整，並在梅爾島（MareIsland）海軍船廠接受了改裝。此後，重振旗鼓的“印地”執行了一次為前往澳大利亞的運輸船隊擔負護航的任務。此後由於日軍在阿留申群島登入導致戰場形勢惡化，“印地”受命急赴北太平洋，這裡對於“印地”而言完全是一個陌生的環境：在這些荒無人煙的島鏈附近，氣候寒冷、時常大霧瀰漫，雨雪不斷，還經常會有大風和巨浪。
8月7日，“印地”所屬艦隊終於在濃霧中發現了隱藏在其後面的吉斯卡島（Kiska）上日軍的永備工事，另外還發現在錯綜複雜的海岸附近的日本船隻。“印地”和其他美軍戰艦一道，用自己的8英寸口徑主炮對這些目標進行了炮擊。儘管濃霧使得艦隊無法觀測到炮擊效果，但根據巡洋艦派出的偵察機發回的報告，港內部分日艦被擊沉，岸邊設施也被擊中起火。日軍完全被這突如其來的炮火弄懵了，直到15分鐘後岸防炮火才開始還擊，但卻是朝著天上射擊——他們以為是遭到了美軍空襲。在日軍暴露了火力設施後，美軍艦隊再一次用準確的炮火對它們進行了逐個“點名”。
日軍潛艇也趕來助戰，但美軍驅逐艦不失時機的對其進行了深彈攻擊，迫使其倉皇逃遁。日本水上飛機也試圖轟炸美國艦隊，但被炮火擊退。儘管準確戰果不詳，但據信炮擊還是取得了成功。這次行動表明，美軍需要在日軍占領的島嶼附近建立基地。隨後，美軍在當月晚些時候攻占了阿達克島（Adak），為水面艦艇和飛機提供了穩固的基地。1943年1月，“印地”參與了支援美軍占領阿姆齊特卡島（Amchitka）的作戰行動，奪取該島使美軍獲得了阿留申群島上另外一個基地。
2月19日夜，“印地”和兩艘驅逐艦在阿圖島（Attu）西南海域巡邏，其目的是阻截向吉斯卡島和阿圖島運送增援部隊和補給的日軍運輸船，巡邏中“印地”碰上了日軍運輸船“英惠丸（AkaganeMaru）”號，當時日艦試圖傳送虛假應答信號進行逃避，結果被“印地”識破並果斷的發起炮擊。“英惠丸”被8英寸炮彈命中，發生了驚天動地的爆炸，全船乘員無人生還，據推測船上可能滿載彈藥。
好幫手
1943年整個春夏，“印地”都在阿留申群島附近為美國運輸船隊擔任護航以及掩護兩棲進攻部隊等任務。5月，海軍攻占了阿圖島，這是美軍從日軍手中奪取的第一處要地。此後，美軍開始集中力量進攻吉斯卡島，這是日軍在阿留申群島最後一個堡壘。但遺憾的是，在美軍於8月15日成功登入前，日軍已經藉助濃霧的掩護將全部守軍撤離。
在梅爾島進行休整後，“印地”前往夏威夷，在那裡它被選為斯普魯恩斯海軍中將指揮的第5艦隊的旗艦。11月10日，“印地”隨南方攻擊艦隊從珍珠港出發執行進攻吉爾伯特群島的“電流行動”。11月19日，“印地”作為巡洋艦分艦隊的成員對塔拉瓦展開了炮擊，次日又炮擊了馬金島。此後該艦返回塔拉瓦作為火力支援艦為登入部隊提供掩護，戰鬥中，艦上的防空火力擊落了一架敵機，在登入部隊同狂熱的日本守軍展開血腥殘酷的激戰過程中，“印地”的艦炮對島上的堅固火力點進行了有效的壓制射擊。
在成功占領吉爾伯特群島後，美軍立即開始奪取馬紹爾群島（MarshallIslands），戰鬥中“印地”依然作為第5艦隊的旗艦，它在塔拉瓦和艦隊匯合，在行動前一天的1944年1月31日，它作為巡洋艦分艦隊的主力對夸賈林環礁（KwajaleinAtoll）群島實施了炮擊。炮擊一直持續到D日，“印地”摧毀了敵人兩個岸炮陣地，次日，“印地”又用艦炮消滅了一座碉堡及其它一些岸上設施，並且用延伸彈幕為前進部隊提供了有力的支援。2月4日，“印地”進入夸賈林環礁進行抵近射擊，直到日軍抵抗徹底被清除。
1944年3、4月間，“印地”作為第5艦隊旗艦攻擊了西卡羅林群島（WesternCarolines）。3月30-31日，航母艦載機對帛琉島（PalauIsland）進行了空襲，他們的主要目標是日軍艦船。空襲中美軍擊沉日軍驅逐艦5艘、運輸船17艘、油船5艘，擊傷其他艦船17艘。此外，美軍還轟炸了日軍機場，並在附近水域布設了水雷以防止敵艦進行機動。3月31日，美軍攻擊了雅浦島（Yap）和烏利西環礁（Ulithi），4月1日又攻擊了沃勒埃島（Woleai）。在這3天中，日機也對美軍艦隊發動進攻，但被艦炮成功驅逐，沒能對美艦造成傷害。戰鬥中“印地”擊落了它的第二架敵機——一架魚雷轟炸機。日軍總計損失了160架飛機，其中46架在地面上被擊毀。美軍的攻擊成功阻止了卡羅林群島的日軍干預美軍在紐幾內亞群島登入的企圖。
6月，第5艦隊又緊張的投入了對馬里亞納群島（Marianas）的攻擊行動。6月11日，美軍艦載機開始空襲塞班島（Saipan），隨後艦隊對島上目標進行炮擊。從6月13日起，“印地”在炮擊中發揮了主要作用。6月15日即D日，斯普魯恩斯上將接到報告，一支由戰列艦、航空母艦、巡洋艦和驅逐艦組成的龐大日本艦隊正向南推進準備解救馬里亞納的日本守軍。鑒於必須不惜一切代價保護在塞班的兩棲作戰行動，斯普魯恩斯無法把他的艦隊調到較遠的地方，於是，他派出一個快速航母編隊前去應付日軍艦隊，讓另一個航母編隊攻擊硫磺島（IwoJima）和父島（ChichiJima）上的日軍機場——日軍可能會利用這些機場對美軍發動危險的進攻。
菲律賓·東京·硫磺島·沖繩島
塞班戰役經過修理後，“印地”再上征程，於1945年2月14日加入了米切爾中將（MarcA.Mitscher）的快速航母編隊，兩天后編隊進行了繼杜立特之後對日本東京的首次空襲。美軍計畫在2月19日登入硫磺島，“印地”隨同編隊對島上機場設施和防禦工事進行了火力準備。艦隊藉助惡劣天氣的掩護對日本守軍發動了突然襲擊，炮擊持續了整整兩天。2月16到17日，美國海軍損失了49架艦載機，但在地面上和空中總計擊毀了499架日機。除此以外，米切爾的艦隊還擊沉了1艘日軍航母、9艘岸防艦、2艘護航驅逐艦和1艘運輸船。美軍還摧毀了島上日軍的機庫、倉庫、營房、工廠以及其他工業設施。在整個行動中，“印地”擔負了重要的支援任務。
攻擊結束後，艦隊立即馳赴波寧斯支援美軍在硫磺島的登入行動。“印地”在那裡一直呆到3月1日，此間它負責保護艦隊並用艦炮對灘頭目標進行轟擊。2月25日，米切爾艦隊開始空襲東京以及本州海岸以南的八丈島（Hachijo）時，“印地”返回了艦隊。儘管天氣極端惡劣，但美軍還是擊毀日機158架，擊沉5艘小型艦船，此外還摧毀了不少岸上工事以及一些貨運列車。
悲劇
“印地”似乎注定要馬不停蹄。在接受了修理和改裝後，它接到一項絕密命令——運送核子彈裝配所需的零組件及核燃料高速前往提尼安島，正是這些重要的材料組裝成的核子彈後來在廣島（Hiroshima）和長崎（Nagasaki）植下了兩棵恐怖的蘑菇雲。由於任務緊急，“印地”於7月15日離開舊金山（SanFrancisco），19日抵達珍珠港，26日在沒有護航的情況下抵達提尼安。這次航行“印地”創下了一項紀錄：從舊金山出發在10天內航行5000英里！
在將那批絕密貨物送到提尼安後，“印地”又前往關島，隨後啟程繼續前往雷伊泰灣（Leyte）準備向傑西·奧登多夫海軍中將（JesseB.Oldendorf）報到，此後將在沖繩附近執行任務。7月28日，“印地”在沒有護航的情況下趕奔雷伊泰灣。當時為中等海情，能見度良好，印第安納波利斯號以17節速度航行。7月30日上午，在距離軍艦不遠處，一艘日本潛艇悄悄伸出了潛望鏡，這正是日本伊-58號大型潛艇——形單影隻的“印地”不知不覺中成為了日軍的極好目標。00:15，日本艇長橋本森千宣（MochitusraHashimoto）一聲令下，伊-58射出兩枚魚雷，魚雷準確命中“印地”右舷，伴隨著兩聲巨響，“印地”上火光熊熊，劇烈的爆炸中金屬碎片四濺。12分鐘後，“印地”翻覆並沉沒，地點是在北緯12°02'、東經134°48'附近海域。
31日該艦沒有按時抵達雷伊泰灣，而美軍也沒有為此出具任何報告。“印地”被命中時，300名艦員當場陣亡，近900人落水，由於沒有被及時發現，這些可憐的倖存者不得不在接下來的近5天時間裡為了生存同狂風巨浪、缺水以及精神和肉體的極度疲勞進行鬥爭，更為悲慘的是，他們還遇到了嗜血成性的成群鯊魚！許多僥倖從沉船中倖存下來的水兵此刻卻成了鯊魚的食物，頓時海面上慘叫不絕，大片的海水被染成了血紅色……
