簡介
功能性胃腸病羅馬診斷標準人類疾病可以分為兩大類,即器質性疾病和功能性疾病，凡有解剖學結構異常並產生相應症狀體徵者稱器質性疾病，功能性胃腸病(functionalgastrointestinaldisorders,FGID)是以消化系統症狀為臨床表現,套用生化、影像學和內鏡檢查等並未發現有器質性病變或不能用器質性疾病解釋症狀的一組胃腸道疾病,羅馬委員會早在15-20年前就開始收集、修改和更新FGID分類系統的相關信息,並先後制定了羅馬Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ標準。
演進歷史
人類對FGID的認識有一個漸進的過程.在早期歐洲文獻中有一些胃腸功能障礙的報導,第1篇描述腸易激綜合徵(irritablebowelsyndrome,IBS)的英文文獻在19世紀早期發表.醫學界對IBS的認識在隨後的120年裡幾乎沒有進展.1962年,牛津大學Chardhary和Truelove首次對IBS患者進行了系統回顧,他們的報導將功能性疾病引入一個新領域,此後,關於功能性疾病的科學文獻迅速增多[1].
TheIrratibleGut(1979年)一書中包含對FGID的第一次分類.1978年,Heatonetal發表了對腹痛和腸功能障礙門診患者的問卷調查結果,與器質性腸道疾病相比,15個症狀中有6個在IBS中更常見,這6個症狀即成為診斷IBS的“Manning標準”.1984年,德國Kruisetal發表了類似研究結果.他們的主要貢獻是記錄一些警報症狀,以提醒醫生考慮器質性病變.以上兩個研究,加上Drossman和Whitehead提供的流行病學資料,是IBS羅馬標準的基礎.
制定羅馬標準的靈感來自1984年在里斯本召開的第12屆國際胃腸病學會議上的IBS專題討論會,會上討論IBS的治療和研究對指南的需要.隨後成立了一個工作組為下屆在羅馬召開的會議制定指南.主席Thompson與Drossman(美國)、Heaton(英國)、Dotteval(瑞典)和Kruis(德國)合作了2年.1987年,他們在羅馬討論一個草案並達成共識,並將該草案送達7個國家的16名專家同行徵求意見.隨後在1988年羅馬召開的第13屆會議上公布第一個羅馬標準.1989年羅馬指南發表.指南檔案和診斷標準被稱為IBS羅馬2標準.
此後,成立了另一個委員會考慮IBS的分類情況.經討論,將FGID歸類為胃腸道5個解剖區域中的21種疾病.第一次將診斷標準用於所有FGID,並對1988年IBS標準進行了第一次修改,於1990年完成,可以被認為是羅馬Ⅰ標準的雛形.工作組繼續工作4年,進一步研究上述5個解剖區域(食管、胃十二指腸、膽道、腸道和肛門直腸)的診斷標準,並討論功能性腸道疾病.1994年發表了“功能性胃腸病:診斷、病理生理學和治療,一項全球共識”,這才是定稿的羅馬Ⅰ標準.
1996年羅馬組織作為FGID診斷工作組正式成立,2003年更名為羅馬基金會(委員會),繼續增進FGID的科研和臨床知識為宗旨,得到社會學術各界的廣泛支持.隨後,來自13個西方國家的50多名研究人員被分成10個委員會,經過4年的工作制定了羅馬Ⅱ標準,即“功能性胃腸病第2版:診斷、病理生理學和治療,一項全球共識”.其中包括了幾項重要的創新.羅馬Ⅱ標準及重要的支持文獻在1999年的Gut增刊上發表.
為制定羅馬Ⅲ,委員會從18個國家中挑選87名參與者並分成了14個委員會.開發中國家(包括中國、巴西、智利、委內瑞拉、匈牙利和羅馬尼亞)也有成員加入.關於性別、社會、患者、藥理學及藥代動力學等方面的新工作組也相繼成立.功能性腹痛工作組從功能性腸病組中分出,而且有兩個委員會(新生兒和嬰幼兒、兒童和青少年)分別研究兒童相關問題.由附屬委員會根據新標準設計成人及兒童的調查問卷.羅馬Ⅲ標準於2004-11/12在羅馬會議上完成,委員會成員在2005年蒙特婁世界胃腸病學大會上報告了羅馬Ⅲ標準,在2006年洛杉磯召開的美國胃腸病學年會上報告診斷標準部分.會議結果以文章的形式發表在2006-04出版的Gastroenterology雜誌羅馬Ⅲ專刊,並於2006-08發行《羅馬Ⅲ》一書,其內容較專刊更豐富,信息量更大.中國《胃腸病學》2006年12期出專刊較全面系統地介紹《羅馬Ⅲ》有關文獻和國內學者對其各類疾病診斷標準的解讀.
儘管還存在爭議,羅馬標準仍獲得了廣泛認同,認為該標準是許多FGID研究的基礎,是臨床藥物試驗的行業標準.各研究組可以根據上述指南進行交流.
經過6年努力,羅馬Ⅲ的發表更新了羅馬Ⅱ標準.現在急需宣傳推廣這些標準,以規範FGID的診治工作;同時在實踐中驗證這些標準,開展科研工作,用新的臨床數據來強化和完善這些標準,為制定羅馬Ⅳ標準奠定基礎.
主要新點
功能性胃腸病羅馬診斷標準經過18個國家87名專家6年的共同努力,羅馬Ⅲ於2004-12在羅馬會議上完成,在2005年世界胃腸病學大會和2006年美國胃腸病學年會上報告和討論,於2006年在Gastroenterology雜誌上發表.羅馬Ⅲ標準的修訂更多地基於循證醫學,與羅馬Ⅱ標準相比,其主要新點如下:(1)FGID時間設定的變化:羅馬Ⅲ推薦診斷前至少6mo出現症狀,且近3mo病情活動,較羅馬Ⅱ對FGID病程的限定(過去12mo內至少12wk有症狀)更為寬鬆,在科研和臨床實踐中更易掌握.(2)分類:從羅馬Ⅱ的7類增加到8類45種.其中羅馬Ⅱ中的兒童FGID被重新劃分兩類:新生兒和嬰幼兒型(G)以及兒童和青少年型(H),從而更能體現出不同生長和發育階段兒童臨床情況的差異.(3)反芻綜合徵從功能性食管疾病(A)改為列入功能性胃十二指腸疾病(B),因為有證據表明該症狀是由胃及腹部肌肉壓力所致,同時取消非特異性功能性食管病.(4)將功能性腹痛綜合徵(FAPS)由功能性腸病(C)抽出單獨歸為一類(D).這是由於越來越多的證據表明,較之胃腸道本身功能異常,FAPS更多地是由CNS對正常內臟信號的放大所致[4].(5)診斷標準改變:羅馬Ⅲ不再強調將功能性消化不良作為一個整體來研究,而是根據症狀是否與進食相關分為兩類:餐後不適綜合徵(PDS,B1a)(與進食相關的FD)和上腹痛綜合徵(EPS,B1b)(與進食無關的FD).這是根據近年來神經胃腸病學的研究成果所作出的.研究發現FD患者的早飽感,餐後腹脹等症狀均與進餐相關,是胃排空延遲,內臟高敏感和胃底容受性擴張功能障礙所致,故而歸為與進食相關的一類,與進食無關的疼痛不適則歸為另一類.類似於羅馬Ⅱ中的動力障礙型和潰瘍型消化不良.(6)膽囊和oddi括約肌功能障礙的診斷標準提出了更多的限制,一般應儘量避免內鏡檢查、逆行胰膽管造影或壓力測定等侵入性方法,而是以症狀為基礎進行診斷,設定了更為特異的特徵和排除診斷.(7)IBS亞型的修訂:羅馬Ⅲ對IBS分型作了簡化,僅根據糞便性狀(Bristol糞便評分表)分為腹瀉型(IBS-D)(>25%的時間排稀糊便,而排塊樣或乾硬糞便時間<25%)、便秘型(IBS-C)(>25%的時間排塊樣便或乾硬便,而排稀糊便時間<25%)、混合型(IBS-M)(指排稀糊便和塊樣便或乾硬便時間均>25%)和不定型(IBS-U)(糞便性狀不符合上述三型任何一種),因而無論是IBS-C或IBS-D患者不一定僅僅有腹瀉或便秘.這一分型與腸道運轉的聯繫較排便困難更為密切.羅馬Ⅱ的亞型(便秘型IBS和腹瀉型IBS)在科研和臨床中仍可使用.(8)共病:FGID可能與器質性疾病共存,此時診斷以後者為主,同時伴有FGID症侯群.在徹底排除腸道炎症、結構異常、代謝異常或腫瘤病變後才能診斷FGID.(9)症狀重疊:FD和IBS可同時存在.若上腹痛在排便後緩解則可診為IBS,否則可能為FD.功能性腹脹必須在排除FD和IBS後才能診斷.症狀重疊可能是由於他們有類似的病生理基礎或遺傳因素,一些FGID常伴有焦慮抑鬱狀態,提示有中樞因素的作用,即受精神心理因素的影響.神經元對靶器官的調控呈多元交叉網路狀態,胃腸道神經反射可出現一元多靶或多元一靶現象;這也是產生重疊症的一個原因.有研究表明,內臟感覺通路與大腦邊緣系統重疊的共同通路學說可部分解釋重疊症現象.(10)精神社會因素對FGID具有重要影響,儘管不作為診斷條件,但也應給予重視,若患者有明顯的焦慮和抑鬱症狀,應給予心理治療,必要時予抗焦慮抑鬱藥物治療.
科學價值
羅馬Ⅲ標準是現代神經胃腸病學及相關檢測技術和治療學科研成果的重大體現,又是推動這些學科進一步深入發展的強大動力,這就是羅馬Ⅲ標準的科學價值.FGID研究領域的重大進展如下.
3.1進一步豐富了醫學模式轉變的內涵過去三個世紀中一直以生物醫學模式占據統治地位,忽略了社會、神經和心理因素對疾病發生、發展的重要作用.現在已轉變為生物社會心理醫學模式,並用以指導FGID的科研和臨床,從而提高了對FGID發病機制認識.VanQudenhoveetal研究發現,FD患者症狀的嚴重程度主要是由社會心理因素決定的,而不是由胃病理生理學機制所決定.Simrenetal也發現內臟高敏感性和心理因素對IBS胃腸道症狀嚴重程度的影響最大.功能性腹痛綜合徵(FAPS)的發病與社會心理因素密切相關,羅馬Ⅲ標準對其診斷和治療中心理作用的重要性均非常關注.這些進一步證實了社會心理因素在FD、IBS和FAPS等FGID發病中的重要作用,同時這些科研成果也進一步豐富了生物社會心理醫學模式的內涵.
3.2進一步明確了FGID是一類獨立的臨床疾病以往認為FGID的症狀主要是由胃腸道動力異常所致,隨著神經病理學的研究進展,人們發現FGID的症狀與許多因素有關:(1)胃腸動力變化常由強烈的情緒或環境壓力所引起,又與胃腸症狀密切相關,尤其與嘔吐,腹瀉和便秘等症狀密切相關(2)內臟高敏感性是FGID共同的發病機制,他涉及腸道局部和腦腸軸的多個方面.Gweeetal發現沙門菌感染愈後三年發生炎症後IBS(PI-IBS),其結腸已無炎症改變但結腸敏感性高於對照組,說明內臟高敏感性在IBS發病中的重要作用.(3)黏膜免疫、炎症和腸道細菌菌群的改變是FGID胃腸症狀產生的基礎:1/3IBS或FD的症狀開始於急性腸道感染之後,約25%的急性腸道感染患者會發展成IBS或FD,這些患者的黏膜具有炎性細胞和炎性細胞因子表達增加的典型表現[7-9].(4)腦-腸軸可雙向傳入,將大腦的情緒和認識中樞與外周胃腸道功能連線起來.外在的視覺,嗅覺或腦部的情緒、思想的信息通過與高級中樞的神經連線起來影響胃腸道的感覺、動力、分泌和炎症.內臟的效應同樣也可影響腦部疼痛的感覺、情緒和行為[7].(5)腦腸肽如5-羥色胺(5-HT)、阿片受體、P物質、降鈣素基因相關肽,膽囊收縮素和皮質激素釋放激素等存在於腸道和CNS的神經肽和受體,與腦腸功能紊亂導致的FGID密切相關.(6)遺傳因子可通過多種途徑影響FGID,如降低IBS患者的白細胞介素(IL)-10的水平,影響腸黏膜神經敏感性;5-HT再攝取轉運體多態性可能影響5-HT神經遞質水平;G蛋白多態性可同時影響CNS和腸道相關的行為[7],但環境因素和心理因素對FGID的表現更為重要.
3.3研究方法取得了突破性進展目前湧現出一批研究胃腸運動和感覺的新方法、新技術,使我們對FGID的發病機制及其相關因素有了更進一步的了解,如多通道腔內阻抗檢測技術可同時檢測食糜運轉及其相關壓力的改變.Berstadetal[10]套用可測容積變化的新的多通道腔內阻抗技術檢測了食管的容積和橫切面的直徑,驗證了此項技術在食管動力研究中的價值.Berstadetal將正電子和定向檢測手段(POM)與傳統超聲探頭結合起來創建了三維超聲檢測法,他不僅提高了胃竇胃底的視覺影像效果,且可對影像進行三維重建.Paddaetal套用此法研究發現陰道高壓帶與恥骨直腸肌壓力的增加有關.套用正電子發射計算機斷層顯像(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)等方法提供了研究胃腸道功能中樞調控及其與情緒和認識領域關係的一個視窗.Ringeletal套用fMRI發現IBS患者內臟高敏感性的產生與大腦特定區域活化有關.Kilpatricketal套用fMRI發現替加色羅治療IBS-C前後大腦對疼痛刺激反應區域的差異、直接反應了藥物的治療效果.膠囊內鏡內包埋壓力感測器可觀察到胃和小腸腔收縮壓力的改變,從而可用於胃腸動力的研究.Gaddipatietal套用膠囊內鏡檢測到空腹狀態下胃收縮幅度與套用胃電圖所得到的數據基本相同.
3.4促進了治療新藥的研發以住FGID的治療主要是套用胃腸動力調節劑,隨著神經胃腸病學研究的進展,人們認識到應該研製一些與糾正腦腸功能紊亂有關的製劑,如針對存在於腸道和CNS的神經肽和受體功能的製劑.現已發現許多5-HT受體激動劑或拮抗劑可用於調節胃腸功能,改善FGID患者症狀.目前研究較多的是5-HT3和5-HT4受體激動劑和拮抗劑.現已批准上市的阿洛司瓊(alsetron)系5-HT3受體拮抗劑,他能阻斷腸管內傳入神經5-HT的激活,而影響內臟痛覺傳遞,主要用於女性以腹瀉為主症的IBS患者.替加色羅新一代5-HT4部分激動劑,選擇性激活胃腸道5-HT4受體,刺激胃腸道神經元細胞、分泌細胞和平滑肌細胞,誘發胃腸道蠕動增強,抑制結直腸的敏感性,故主要用於治療IBS-C和慢性便秘,同時也可用於上消化道動力不足的FD患者.
CRF可與特異的G蛋白偶聯受體CRF1和CRF2相結合.套用CRF1受體拮抗劑可改善動物模型中應激導致的結腸高敏感性,還可改善內臟刺激導致的腹痛、結腸動力的增加[13],有可能套用於IBS的治療中.
P2X受體是表達於神經細胞和非神經細胞的ATP門控離子通道.目前已克隆出8個不同的P2X受體,其中P2X2和P2X3與ENS關係密切.P2X受體拮抗劑具有抗傷害作用,且在動物模型的實驗中發現其可緩解急慢性疼痛.因此P2X受體與IBS關係的研究倍受重視.Xuetal認為P2X受體在腸道慢性刺激引起的內臟高敏感性中發揮重要的作用.P2X受體可能會成為FGIDs藥物治療的新靶點.
此外,CCK-1受體拮抗劑可增強胃排空,抑制食管括約肌一過性鬆弛(TLESR),目前正在研究中.
結論
《羅馬Ⅲ標準》規範了功能性胃腸病的定義、分類、範疇和診斷標準,並提示了治療方向.這對於臨床科研和治療工作來說,是賴以遵循的科學準則、試驗標準和臨床指南.羅馬Ⅲ的發表既反應了對功能性胃腸病認識的現代觀點,又提出了今後進一步研究的方向.羅馬Ⅲ是目前關於功能性胃腸病的最新、最全面、最系統、最權威的科學經典,對提高FGID的臨床診治水平和科研學術水平必將起到巨大的推動作用.
中國學者日益重視功能性胃腸病的基礎和臨床研究工作,並作出了有益的貢獻,如北京協和醫院研究組關於腸道感染後腸易激綜合徵的一項研究成果作為羅馬Ⅲ制定的重要依據而被引用.但與國外研究相比,我們的工作急待進一步加強,首先應根據我國實際情況對羅馬Ⅲ進行解讀,並將其改寫成適應國情的標準和指南,以利於普及和推廣.其次應加強FGID的研究,我國幅員廣闊、人口眾多,有大量病源,最適宜進行臨床和流行病學研究,我國目前的研究隊伍和研究水平也完全可以進行高質量的基礎和套用研究.羅馬Ⅲ提出的分類和標準尚有不少是基於推理的修改,尚待評估、驗證和改進.我們必須進一步提高對FGID的認識,在科研和臨床工作中認真貫徹羅馬Ⅲ標準,並在實踐中進行驗證、深入研究和觀察總結,以期對FGID羅馬標準的不斷完善作出我們應有的貢獻。
套用要點
羅馬Ⅲ的發表更新了羅馬Ⅱ標準.宣傳推廣這些標準,便於規範FGID的診治工作;同時在實踐中驗證這些標準,開展科研工作,用新的臨床數據來強化和完善這些標準。
