主要組織相容性複合體

主要組織相容性複合體

主要組織相容性複合體(major histo compatibility complex,簡稱MHC)MHC是由一群緊密連鎖的基因群組成,定位於動物或人某對染色體的特定區域,呈高度多態性。其編碼的分子表達於不同細胞表面,參與抗原遞呈,制約細胞間相互識別及誘導免疫應答。不同種類哺乳動物MHC及其編碼產物的名稱各異。小鼠的MHC稱為H-2複合體。人類的MHC通常稱為HLA基因或HLA複合體。其編碼的分子表達於白細胞上,稱為人類白細胞抗原(human leucocy teantigen,HLA)。人類的MHC因為要和基因區分,所以常稱為HLA分子或HLA抗原。

基本信息

概述

人類MHC結構示意圖人類MHC結構示意圖
主要組織相容性複合體(MHC)通常指基因,MHC分子或主要組織相容性抗原指MHC基因編碼的產物。但對於某一動物,MHC可同時代表基因和抗原,不同動物的MHC的名稱不同 。

MHC由一群緊密連鎖的基因群組成,定位於動物或人某對染色體的特定區域,呈高度多態性。其編碼的分子表達於不同細胞表面,參與抗原遞呈,制約細胞間相互識別及誘導免疫應答。不同種類哺乳動物MHC及其編碼產物的名稱各異。小鼠的MHC稱為H-2複合體。人類的MHC通常稱為HLA基因或HLA複合體。其編碼的分子表達於白細胞上,稱為人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA) 。

MHC與免疫系統密切相關,其中HLA位於6號染色體上(6p21.31),包括一系列緊密連鎖的基因座,與人類的免疫系統功能密切相關。其中部分基因編碼細胞表面抗原,成為每個人的細胞不可混淆的“特徵”,是免疫系統區分本身和異體物質的基礎。

各種脊椎動物都有自己的MHC,除了人的HLA和小鼠的H2外,恆河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和雞分別具有各自的MHC。

基本類型

(圖)小鼠H-2複合體結構示意圖小鼠H-2複合體結構示意圖

MHC是存在於大部分脊椎動物基因組中的一個基因家族,與免疫系統密切相關。共分成兩類:

第一型:MHC class I(MHC I)位於一般細胞表面上,可以提供一般細胞內的一些狀況,比如該細胞遭受病毒感染,則相病毒外膜碎片的胺基酸鏈(peptide)透過MHC提示在細胞外側,可以供殺手T細胞等辨識,以進行撲殺。

第二型:MHC class II(MHC II)只位於抗原提示細胞上,如巨噬細胞等。這類提供則是細胞外部的情況,像是組織中有細菌侵入,則巨噬細胞進行吞食後,把細菌碎片利用MHC提示給輔助T細胞,啟動免疫反應。

根據結構和功能,組成MHC的基因傳統上分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。晚近傾向於以兩種類型加以概括:一是經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因,它們的產物具有抗原提呈功能,並顯示極為豐富的多態性,直接參與T細胞的激活和分化,調控特異性免疫應答。二是免疫功能相關基因,包括傳統的Ⅲ類基因,以及除經典的Ⅰ類和Ⅱ類基因之外的新近確認的多種基因,它們主要參與調控固有免疫應答,不顯示或僅顯示有限的多態性。
定位於小鼠第17號染色體的H-2,長約1500kb。其中的Ⅰ類基因包括K、D、L三個座位,分布於複合體的兩側。Ⅱ類基因由4個座位組成,稱為Ab、Aa、Eb和Ea,分別編碼Aβ、Aα、Eβ、和Eα四條肽鏈。肽鏈Aβ和Aα形成異二聚體,稱I-A分子;Eβ和Eα形成異二聚體,稱I-E分子。在A和E前面均加字母I,代表其編碼基因坐落在H-2複合體的免疫應答區即I區(I指immune)。Ⅲ類基因主要編碼血清補體成分。
HLA基因複合體位於人第6染色體短臂6p21.31,全長3600kb,共有224個基因座位,其中128個為功能性基因(有產物表達),96個為假基因。經典的HLAⅠ類基因集中在遠離著絲點的一端,包括B、C、A三個座位,其產物稱HLAⅠ類分子。實際上,Ⅰ類基因僅編碼Ⅰ類分子異二聚體中的重鏈,輕鏈為β2微球蛋白(β2-m),編碼基因位於第15號染色體。HLAⅡ類基因在複合體中位於近著絲點一端,結構較為複雜,由DP、DQ和DR三個亞區組成。每一亞區又包括兩個或兩個以上的功能基因座位,分別編碼分子量相近的α鏈和β鏈,形成DRα-DRβ(對應於小鼠的Eβ-Eα)、DQα-DQβ(對應於小鼠的Aβ-Aα)和DPα-DPβ(小鼠中無對應物)三種異二聚體。需要指出的是,DR亞區實際上有5個功能性基因,1個為編碼DRα鏈的DRA座位,4個為編碼DRβ鏈的DRB座位。不同的DRB座位參與構成不同的單元型(單元型定義見第三節),並表達不同的DR抗原特異性,包括DR1(DR8)、DR51、DR52和DR53。

研究簡介

(圖)HLA複合體基因簡圖HLA複合體基因簡圖

主要組織相容性複合體是早期從組織器官移植實驗中發現的,也是當今免疫遺傳學的主要內容。在人群或同種動物不同個體間進行皮膚移植時出現的排斥反應,具有記憶性、特異性和可轉移性等免疫反應的基本特徵,故從20世紀40年代起就確認移植排斥反應是一種典型的免疫現象。引起排斥反應的抗原稱移植抗原(transplantation antigen)或組織相容性抗原(histocompatibility antigen)。此等抗原存在於細胞表面,無器官特異性,不同個體間其抗原特異性互不相同,但同卵雙生及純系動物不同個體之間,其抗原特異性完全一致。

組織相容性抗原包括多種複雜的抗原系統。凡能引起快而強的排斥反應者稱為主要組織相容性抗原系統,引起慢而弱的排斥反應者稱為次要組織相容性抗原系統。若供者、受者雙方的多個次要組織相容性抗原不匹配,同樣會迅速發生明顯的排斥反應。現已證明,MHC不僅控制著同種移植排斥反應,更重要的是與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀態的產生均密切相關。因此,MHC的完整概念是指脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、調節免疫應答的一組緊密連鎖基因群。

關於MHC的發現、基因組成和功能的了解,多基於小鼠實驗。因此,從20世紀30年代起已確定小鼠的MHC位於第17號染色體上,稱為H2複合體。H2複合體由K區、I區、S區和D區組成,其中I區又分為IA和IE兩個亞區,其基因編碼產物稱為I區相關抗原(I region associated antigen,Ia)。

結構特點

MHC結構十分複雜,其多樣性由多基因性和多態性兩方面構成。

多基因性

多基因性指複合體由多個位置相鄰的基因座位所組成,編碼產物具有相同或相似的功能

多基因性:基因複合體由多個緊密相鄰的基因座位組成,其編碼產物具有相同或相似的功能。
例如:小鼠H-2:17號染色體:6號染色體短臂(6P21.31),全長3600-4000kb,224個基因座位(128個功
能基因,96個假基因)。

多態性

多態性:群體中在同一個HLA基因座位上存在兩個或兩個以上等位基因。
HLA的遺傳特點:高度多態性;單體型遺傳;連鎖不平衡。
1)復等位基因
位於一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因(allele);由於群體中的突變,同一座的基因系列稱為復等位基因。HLA複合體的每一座存在為數眾多的復等位基因,由於各個座位基因是隨機組合的,故人群中的基因型可達千萬之多。
復等位基因和共顯性導致了HLA的多態性。
2)共顯性表達
一對等位基因同為顯性稱為共顯性。在雜合子狀態下,等位基因均表達出相應產物。
共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性。
MHC多態性的意義:
1.擴大種群對抗原肽的提呈範圍,有利於維持種群的生存與延續。
(HLA產物的多態性主要表現在抗原結合槽的胺基酸殘基在組成和序列上不同)
2.不利於器官移植中供體的選擇。

擇偶影響

動物和人類擇偶的奧秘:免疫系統基因——MHC動物和人類擇偶的奧秘:免疫系統基因——MHC
MHC不僅可以使身體識別外來入侵者,人體通過身體的汗液、體味、唾液滲出的MHC,還在愛情中產生一定的作用。研究發現,情侶間的MHC,差異越大,相互的愛意越濃 。

對於人類和動物來說,選擇與自身擁有的MHC基因不同的配偶是很有意義的,這將使後代擁有更為多樣的免疫基因,從而對疾病更具抵抗力。2013年3月,德國蒂賓根大學的免疫學系和蛋白質組研究中心的研究人員和薩蘭大學的科學家進行合作,成功找到了MHC基因的氣味信息。MHC基因決定了細胞的表面向免疫系統殺傷細胞呈現出何種MHC縮氨酸。MHC縮氨酸同時也發散著含有MHC基因信息的氣味。通過實驗,科學家們發現了一些能夠識別和區分多種MHC縮氨酸的特殊細胞。通過對小白鼠進行實驗,研究人員發現MHC縮氨酸能夠在尿液中自然產生,而這些MHC縮氨酸能夠讓小白鼠識別出大多數其他同類的基因。然而,到目前為止,研究人員還尚未在人類的尿液,汗液或者唾液里偵測到MHC縮氨酸 。

生理意義

MHC class I 蛋白分子模型MHC class I 蛋白分子模型
MHC抗原最初是作為移植抗原而被發現的,是引起移植排斥的主要抗原系統。這種抗原不合,即可引起受體的免疫應答,排斥移植的供體組織。70年代後證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。
MHC分子在免疫應答過程中參與抗原識別。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實驗中發現殺傷T細胞在殺傷感染病毒的靶細胞時,只能殺傷同系感染靶細胞,而對不同系的感染靶細胞則無殺傷作用,稱這種現象為遺傳限制性。隨後證明殺傷T細胞與靶細胞的MHC必需一致才有殺傷作用,因此又稱此現象為MHC限制性。這揭示了MHC在T細胞識別異種抗原中的作用。進一步的研究證明T4的T細胞在識別異種抗原時受MHCⅡ類分子限制,而T8的T細胞識別異種抗原時受MHCⅠ類分子限制。這種限制性的機制是:T細胞通過其抗原識別受體,可同時識別異種抗原決定簇和自己MHC分子形成的新的複合抗原決定簇。
人們還發現外周血B細胞和單核細胞等非T細胞在體外能誘導某些自身反應性T細胞發生增殖反應,稱這種現象為自身混合淋巴細胞反應(AMLR),並證明這是由非T細胞上MHCⅡ類抗原引起的。這種自身反應性T細胞在體內可能具有增強或抑制免疫功能的作用,藉以維持機體的免疫穩定性,因此MHC分子也參予免疫調節作用。
研究證明,MHC分子對T細胞在胸腺內的分化成熟過程也起重要作用。體外研究發現:去除胸腺中MHCⅡ類抗原陽性的基質細胞,則T4T細胞的發育受阻,在胸腺培養細胞中加入抗MHCⅡ類抗原的單克隆抗體,也能阻止T4T細胞的發育。目前認為MHC分子在T細胞自身耐受的形成和T細胞庫的產生中都起著重要作用。

基因名稱

HLA複合體Ⅰ類和Ⅱ類基因區內的基因名稱
I類基因區 Ⅱ類基因區
HLA-A HLA-DRA HLA-DQA1 HLA-DRB
HLA-B HLA-DRB1 HLA-DQB1 HLA-DRB
HLA-C HLA-DRB2 HLA-DQA2 HLA-DRB
HLA-E HLA-DRB3 HLA-DQB2 HLA-DRB
HLA-F HLA-DRB4 HLA-DQB3
HLA-G HLA-DRB5 TAP1
HLA-H HLA-DRB6 HLA-DPA1 TAP2
HLA-J HLA-DRB7 HLA-DPB1 LMP2
HLA-K HLA-DRB8 HLA-DPA2 LMP7
HLA-L HLA-DRB9 HLA-DPB2

HLA與疾病

研究發現許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型確實呈現明顯的相關性。與HLA抗原相關的疾病有幾個應當注意的特點:病因和病理生理機理未明,以遺傳模式分布但為弱的外顯率;與免疫異常相關;對生殖影響很少或沒有影響。
可用群體和家系研究來證實HLA複合體內標記基因與各種疾病狀態的相關性。因為群體研究易於進行,所以有關資料多來源於這種研究。具體疾病與某些具體HLA抗原的相關性通過計算相對風險性(RR)來定量,相對風險性可表述為具有疾病相關HLA抗原的個體與缺乏這種抗原的個體相比發生該種疾病的機會。RR越高,在病人群體中該抗原的頻率越高。以具有HLA-B27的強直性脊椎炎病人為例。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27,美國高加索人種對照者的具有率接近9%。RR=(90×91)÷(10×9)=91。因此,HLA-B27陽性個體發生該病的風險性是HLA-B27陰性個體的91倍。因為不同種族之間某種抗原的頻率通常有明顯的不同。所以有必要在同種族中比較病人和對照者。例如,HLA-B27見於48%的患強直性脊椎炎的美國黑人,只見於2%美國黑人對照者,則RR=45。
已經發現很多疾病與某種抗原相關。HLA與疾病的相關性可分為統計學上較為肯定的相關性、可能相關性及潛在相關性幾組。具肯定相關性的有:強直性脊椎炎(抗原為B27)、賴特爾氏綜合徵(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年風濕性關節炎(B27)、乳糜瀉(B8)、突眼性甲狀腺腫(B8,DW3)、重症肌無力(B8,DR3)、皰疹性皮炎(B8)、慢性活動性肝炎(BW6,DR8)、青少年糖尿病(B8,DR3)、多發性硬化(B7,DR2)。具可能相關性的有:系統性紅斑狼瘡(DR3)、天皰瘡(B13)、自身溶血性貧血(A3)、脊髓灰質炎(A3,B7)、貝赫切特氏病(B5)。具有潛在相關性的有:急性淋巴細胞白血病(A2,B12)、慢性腎小球腎炎(A2)、麻風(B14)、霍奇金氏病(A1,B8)。

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