1951年，她回到英國，在劍橋大學國王學院取得了一個職位。那時人們已經知道了脫氧核糖核酸（DNA）可能是遺傳物質，但是對於DNA的結構，以及它如何在生命活動中發揮作用的機制還不甚了解。就在這時，Franklin加入了研究DNA結構的行列，然而當時的環境相當不友善。她開始負責實驗室的DNA項目時，有好幾個月沒有人幹活。同事Wilkins不喜歡她進入自己的研究領域，但他在研究上卻又離不開她。他把她看做搞技術的副手，她卻認為自己與他地位同等，兩人的私交惡劣到幾乎不講話。當時的劍橋，對女科學家的歧視處處存在，女性甚至不被準許在高級休息室里用午餐。她們無形中被排除在科學家間的聯繫網路之外，而這種聯繫對了解新的研究動態、交換新理念、觸發靈感極為重要。
Franklin在法國學習的X射線衍射技術在研究中派上了用場。X射線是波長非常短的電磁波。醫生通常用它來透視人體，而物理學家用它來分析晶體的結構。當X射線穿過晶體之後，會形成樣一種特定的明暗交替的衍射圖形。不同的晶體產生不同的衍射圖樣，仔細分析這種圖形人們就能知道組成晶體的原子是如何排列的。Franklin精於此道，她成功地拍攝了DNA晶體的X射線衍射照片。
Wilkins在Franklin不知情的情況下給他們看了那張照片。根據照片，整日焦慮於DNA結構發現的Watson和Crick立即領悟到了現在已經成為眾所周知的事實——兩條以磷酸為骨架的鏈相互纏繞形成了雙螺旋結構，氫鍵把它們連結在一起。他們在1953年5月25日出版的英國《Nature》雜誌上報告了這一發現。雙螺旋結構顯示出DNA分子在細胞分裂時能夠自我複製，完善地解釋了生命體要繁衍後代，物種要保持穩定，細胞內必須有遺傳屬性和複製能力的機制。這是生物學的一座里程碑，分子生物學時代的開端，怎樣評價其重要性都不過分。
在1953年2月底，33歲的Franklin已經在日記中寫道，DNA具有兩條鏈的結構。這時她已經確認這個生物分子具有兩種形式，鏈外面有磷酸根基團。1953年3月17日，當Franklin將研究結果整理成文打算發表時，發現Watson和Crick破解DNA結構的訊息已經出現在新聞簡報中。4月2日，Watson、Crick和Wilkins的文章送交《Nature》雜誌，4月25日發表，接著他們在5月30日的《Nature》雜誌上又發表了“DNA的遺傳學意義”一文，更加詳細地闡述了DNA雙螺旋模型在功能上的意義。1953年初， Watson和Crick構建出DNA分子雙螺旋結構模型，而此時Franklin對這一進展並不知情。她更不知道的是，Watson和Crick曾看過她拍攝的能驗證DNA雙螺旋結構的X射線晶體衍射照片，並由此獲得了重要啟發。
Franklin的貢獻是毋庸置疑的：她分辨出了DNA的兩種構型，並成功地拍攝了它的X射線衍射照片。Watson和Crick未經她的許可使用了這張照片，但她並不在意，反而為他們的發現感到高興，還在《Nature》雜誌上發表了一篇證實DNA雙螺旋結構的文章。
Watson在1968年出版的《雙螺旋》一書中坦承，“Franklin沒有直接給我們她的數據”。而Crick在很多年後也承認，“她離真相只有兩步”。目前，科技界對Franklin的工作給予較高評價，對Wilkins是否有資格分享發現DNA雙螺旋結構的殊榮存在很大爭論。
1962年，當Watson、Crick和Wilkins共同分享諾貝爾獎時，Franklin已經因長期接觸放射性物質而患乳腺癌英年早逝。
這個故事的結局有些傷感。按照慣例，諾貝爾獎不授予已經去世的人。此外，同一獎項至多只能由3個人分享，假如Franklin活著，她會得獎嗎？性別差異是否會成為公平競爭的障礙？後人為了這個永遠不能有答案的問題進行過許多猜測與爭論。那么我們應該從中吸取什麼教訓呢？
