MDSCs

定義

骨髓來源的抑制性細胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是骨髓來源的一群異質性細胞，是樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）、巨噬細胞和（或）粒細胞的前體，具有顯著抑制免疫細胞應答的能力。

生物特徵

20多年前在癌症病人中最先發現並描述骨髓來源的抑制性細胞。然而這群細胞在免疫系統中的重要作用才被認識到，大量的證據證明它們在癌症和其他疾病中具有負向調控免疫應答的功能。MDSCs通過多種途徑和機制發揮免疫抑制功能，可通過表達Arg-1及iNOS，並產生ROS等抑制淋巴細胞，還可以誘導Treg產生間接抑制機體免疫應答等。

MDSCs來源於骨髓祖細胞和未成熟髓細胞(immature myeloid cells，IMCs)。正常情況下，是樹突狀細胞(DC)、巨噬細胞和粒細胞的前體，能迅速地分化為成熟的粒細胞、DCs 和巨噬細胞，並進入相應的器官、組織，發揮正常免疫功能，IMCs占外周血單個核細胞的0.5%左右。在腫瘤、感染、炎症、敗血症、外科損傷等其它病理條件下，受細胞因子的作用，這些髓系來源的前體細胞成熟受阻，因而停留在各個分化階段，成為具有免疫抑制功能的MDSCs。它們並在細胞因子的作用下被募集、遷移、擴增，使得其在外周血中的數量和比例增加10倍左右，約占患者外周血單個核細胞(PBMC)的10%，貫穿疾病發生的整個過程。

小鼠MDSCs的表型為CD11b+Gr-1+，分兩個亞型：粒細胞樣的MDSCs（CD11b+Ly6C-Ly6G+）和單核細胞樣的MDSCs（CD11b+Ly6C+Ly6G-）。在人類MDSCs定義為Lin-HLA-DR-CD33+或CD11b+CD14-CD33+。MDSCs主要通過產生Arg-1、iNOS(NOS2)和ROS發揮免疫抑制功能。

在正常生理狀態下，CD11b+Gr-1+細胞在正常小鼠骨髓中占20%～30%，只有少量（2%～4%）存在於脾臟中，但不分布在淋巴結中，也不具備免疫抑制能力。當病理狀態下，特別是腫瘤發生時，大量的非成熟狀態的細胞聚集於多種器官中，通過細胞與細胞直接接觸或分泌因子等途徑，抑制機體的T 細胞發揮正常免疫功能。

MDSCs擴增的機制

誘導MDSCs的因素包括環氧化酶-2（COX2），前列腺素類幹細胞因子(SCF)，巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF），IL-6，粒單核細胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管內皮細胞生長因子（VEGF）。MDSCs的信號通路主要由這些因素觸發，兩面神激酶（JAK）蛋白家族成員和轉錄活化因子(STAT3)聚集，它們是細胞生存、增殖、分化、凋亡相關的信號分子。

MDSCs活化的機制

越來越清楚地認識到MDSCs的抑制活性不僅需要促進它們擴增因素，還需要誘導它們的活化。這些因子的表達主要由T細胞核腫瘤間質細胞的活化，它由不同的細菌或病毒產物或腫瘤細胞的死亡誘導。這些因子包括IFNγ， Toll-受體(TLRs)的配體，IL-13， IL-4 和轉錄生長因子-β (TGFβ)，使MDSCs許多不同的信號通路活化，包括 STAT6， STAT1，核因子-κB (NF-κB)。

MDSCs靶向治療

1、套用吉西他濱選擇性消除MDSCs；

2、利用全反式維甲酸（ATRA）、維生素A或1，25-二羥維生素D3誘導MDSC的成熟；

3、套用硝化阿司匹林、COX2抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑等抑制Arg-1、i-NOS和ROS阻斷MDSC的功能。

4、使用VEGF特異性的阻斷抗體抑制MDSCs的擴增。