背景
腓力二世畫像1593年，腓力二世的健康有所好轉，又立即全力以赴投入了緊張的備戰部署。他深信，在英格蘭的大力支持下，荷蘭和法蘭西的力量對比將會發生急劇變化。倘若天主教勢力衰弱下去，要取得軍事上的勝利，就只能依靠海軍力量來實現。潛伏在英格蘭國內的西班牙間諜早就給腓力二世呈送了有關德雷克兵敗失寵的情報，對於他來說，似乎英格蘭艦隊就是德雷克艦隊，這個情報意味著難逢的良機已經來臨，只要充分利用德雷克失勢所造成的英格蘭艦隊領導力量的空白和削弱，新的無敵艦隊將會獲得巨大成功。他下定決心，加速著手研究和編制第二次無敵艦隊遠征計畫。
選擇遠征目標是最重要的問題。目前愛爾蘭反英格蘭的起義和叛亂風起雲湧、如火如荼，只要有7000人的軍隊在那裡登入，必將把戰火擴大到整個英倫三島。這樣一來，就鞥夠得到很有分量的討價還價的籌碼。但是，愛爾蘭叛軍的鐵腕人物的動向模糊不清，對無敵艦隊遠征的成功缺乏信心。
其次，如果占領普利茅斯那方的懷特島，就可以穩操有利條件同伊莉莎白談判。但根據第一次無敵艦隊遠征的經驗教訓，把遠在荷蘭的西班牙派遣軍運送到懷特島，是根本不可能的。就在腓力二世瞻前顧後、猶豫不決之時，出現了預料不到的事態，使他的關心轉向別的目標去了。
西班牙軍隊在康沃爾登入
主條目：康沃爾之戰
西班牙突襲英國的康沃爾郡1595年，卡洛斯·德·阿梅斯基特率領小船隊（4艘加里昂船和小型帆船編成）襲擊了布列塔尼半島的幾個漁村之後，被逆風吹過海峽到了錫利群島附近海域。為了補充淡水，船隊悄悄駛近康沃爾。西班牙船如此大膽地駛近英格蘭本土之舉，是前所未有的勇敢行動。大約兩個月前，因為西班牙船偶爾接近了海峽沿岸，引起康沃爾郡和德文郡沿海港口的警惕，從而加強了防衛體制。
這隻小船隊中乘有英格蘭逃亡者，使得阿梅斯基特對康沃爾郡了如指掌，毫不猶豫地決定在利澤德角的芒茨灣和毛斯霍爾登入。登入的二百餘名西班牙士兵對毛斯霍爾及周圍村鎮和教堂肆意燒殺搶掠，還在小山崗設崗放哨。隨後阿梅斯基特率領船隊繼續北上，命令士兵登入，攻占彭贊斯城，把改成燒殺一空。當地統監弗朗西斯·戈德芬認為，西班牙人此舉是發動全面進攻的先兆。於是，一面緊急使到普利茅茨報告軍情，一面召集民兵準備反擊 但是當地居民早已驚慌失措 爭相逃命，誰也沒有理睬他的命令。400名西班牙士兵在彭贊斯西邊的小山上舉行了彌撒 發下誓願 征服英格蘭之後 一定在那裡修建一座修道院 得悉德雷克和豪金斯的艦隊從普利茅茨起航的訊息之後阿梅斯基特忙不迭地下令撤退 利用順風返回布列塔尼半島。
腓力二世接到西班牙軍隊破天荒第一次在英格蘭本土登入的報告後，發現英格蘭人的防衛和抵抗出人意外的脆弱，決定把遠征的目標集中在英格蘭本土上。
弗朗西斯·戈德芬的緊急報告也送到了伊莉莎白女王手中，她同意戈德芬判斷，也認為西班牙無敵艦隊正在準備新的遠征，便決定派德雷克的艦隊出擊。然而，對德雷克已產生不信任感的女王，打算讓豪金斯協同指揮。她是想利用謹慎持重的豪金斯來牽制好大喜功、獨斷專行的德雷克。那時豪金斯已年逾花甲，體弱多病，儘管內心極不樂意參加遠征，但王命難違。故左右為難。而年紀也已50歲的德雷克，卻精神抖擻，全力以赴地投入了緊張的出擊準備，以圖挽回日漸低落的威信和名望。
霍金斯和德雷克的遠征
主條目：聖胡安之戰
聖胡安城堡1595年8月，英格蘭艦隊從普利茅斯港起航出征。艦隊規模雖小，但戰鬥力強大。它包括女王直屬的6艘加里昂船和種類各異大小不一的21艘艦船。在荷蘭建立過赫赫戰功的著名將領弗朗西斯·巴斯加維爾也隨艦隊出征。巴斯加維爾在短暫的停戰期間，曾同西班牙駐荷蘭派遣軍統帥帕爾馬會見過，帕爾瑪高度讚賞他的勇武和膽略，並情不自禁地擁抱了他。
艦隊離開普利茅斯後第四天，霍金斯得悉德雷克擅自超載了比原定員多300名的編外人員。為此向德雷克提出質問和指責。而且德雷克還建議進攻加那利群島以便補給，或者徵集資金。霍金斯對這項自私的建議十分憤慨，幸而巴斯加維爾從中進行調節，才使兩位司令之間的最初不和平息下來。正當他們喋喋不休，爭持不下之時，滿載著價值高達1000萬杜卡特金銀財寶的西班牙珍寶船隊，在他們眼皮底下悄悄地溜回國了。不過，這支珍寶船隊有12艘精銳的加里昂船護航，倘若兩支艦隊一旦交戰，還不知鹿死誰手呢。
不就，德雷克和霍金斯艦隊到達了加那利群島的拉斯帕爾馬斯海域。由於港口戒備森嚴，他們不敢輕舉妄動，只好放棄進攻的念頭，繞到別處補給淡水，但糧食卻一無所獲。按理，既然糧食不足，與其勞而無功空手回國，不如襲擊西班牙沿海港口，既打擊了敵人又可補充糧食。然而，德雷克和霍金斯卻別出心裁地去進攻西印度群島。
30多年前，德雷克和霍金斯作為血氣方剛、年輕力壯的奴隸商人，在同非洲和西印度群島的三角貿易中牟取巨額利益之後，又以私掠船指揮官身份，半公開地向西班牙宣戰，在加勒比海這個冒險家的舞台上，淋漓盡致地施展了他們的才華。因此，對於晚年時乖命蹇的德雷克來說，假如攻擊他了如指掌、宛如自家後院一樣熟悉的西印度群島和新大陸的殖民地，再次奪得莫大利益，那么恢復昔日的榮光和威望是指日可待的。而對於霍金斯來說，無論如何也要建立輝煌的戰果，以報女王多年知遇之恩，即使肝腦塗地、血染大海也要受盡忠臣良之義務。
自從無敵艦隊第一次遠征失敗後，新大陸流入西班牙的金銀財寶不僅源源不斷，而且比30年前增加了兩倍半。由於腓力二世的苦心經營和殖民地政府的不懈努力，加勒比海海域的防衛體系已是今非昔比。我們不知道德雷克和霍金斯是否了解這種形勢的變化。但是，退出戰爭第一線達6年之久的德雷克，因急於想挽回昔日的成功所樹立的榮譽，顯然對這次作戰估計過於樂觀。
果然不出所料，10月下旬，當英格蘭艦隊抵達加勒比海外緣、背風群島南端瓜德羅普島之前，一艘叫做“弗朗西斯科”號的落伍小帆船被西班牙五艘速度快、重武裝的加萊扎布拉斯船包圍並俘獲。
英格蘭艦隊入侵的訊息，早就被緊急情報網從加那利群島送到了波多黎各。所以英格蘭艦隊在波多黎各登入失敗，幾名有名的軍官和大批士兵陣亡。11月12日夜間，約翰·霍金斯患痢疾病亡，終年63歲。彌留之際，他委託船長轉達了他的遺囑：為最後的遠征失敗向女王陛下謝罪，對她表達永恆忠誠；並從遺產中贈給女王2000鎊用來贖罪。
由於德雷克與霍金斯間的爭吵以及德雷克指揮上的失誤,遠航沒取得任何收穫。登入失敗，傷亡慘重，司令官霍金斯病亡等一連串的挫折，使英格蘭艦隊不得不停止進攻波多黎各，而把進攻矛頭轉向巴拿馬。轉戰途中，艦隊曾對多米尼加和牙買加等地進行過多次進攻，均被當地守軍猛烈的海防炮火擊退，對某些地方實行焦土戰術亦未能取得 戰利品。儘管如此，德雷克的威名依然使西班牙殖民地人們聞風喪膽，談虎色變。英格蘭艦隊轉戰途中未遭到敵艦隊反擊，安然抵達巴拿馬地峽，占領了諾布爾德迪埃斯城堡，俘虜了大量船隻。登入後英格蘭士兵到處殺人放火，奸淫擄掠，無所不用其極，以泄數月失利之憤。
失敗而返
腓力二世巴斯加維爾率領750名英格蘭士兵向巴拿馬城舊街區挺進。由於天氣不佳，滂沱大雨一連下了三天三夜，只是交通阻塞，補給中斷，而且西班牙重兵扼守著交通要道，他只好下令停止進攻，於1月2日回師登入地點。德雷克最後的希望也完全破滅了。由於許多船員身患痢疾，操帆行船非常困難，艦隊再也不能繼續作戰了。為了尋找合適的停泊地，讓眾多的傷病員得到醫治和休養，德雷克下令立即起航。
1月27日夜間，德雷克發著高燒，身若炭火，時而昏迷，時而囈語。儘管如此，他依然掙扎著起床，命侍從給他穿甲戴盔。次日凌晨，英格蘭的一代豪傑，令西班牙人聞風喪膽的第一流猛將，被病魘奪去了生命，終年55歲。
幾小時之後，艦隊又駛回到諾布爾德迪埃斯灣拋錨停泊。船員們在德雷克生前愛用的大鼓、喇叭和致哀的禮炮聲中，把殮放著他的遺體的鉛棺沉入海底。真是無巧不成書，這個諾布爾德迪埃斯灣，正是24年前德雷克奇襲成功，奪得兩萬鎊金銀財寶，使他一舉成名的地方。
兩艘由於嚴重減員而不能繼續遠航的德雷克私屬船，不久也追隨主人的亡魂沒入海底。在西班牙艦隊窮追之下，巴斯加維爾率領英格蘭艦隊歷經千辛萬苦，於4月底返回本國。
