介紹
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少是指除有典型的類風濕關節炎臨床表現外，伴有脾臟腫大和白細胞減少的一種嚴重型類風濕關節炎。1924年Felty描述5例有類風濕關節炎、脾腫大和白細胞減少三聯征的病人。這個三聯征，再加上其他幾個常見的症狀，如皮膚色素沉著、下肢潰瘍，全身淋巴結腫大、貧血和血小板減少，被認為代表一個特殊的臨床疾病，即類風濕關節炎伴脾大白細胞減少。這些病人通常有高滴度的類風濕因子和抗核抗體，有皮下結節和類風濕關節炎的表現。
費爾蒂（Felty）綜合徵首先由Felty（1924）報導，其特點為類風濕關節炎合併脾腫大和白細胞減少，與普通型類風濕關節炎不同。Hanrakar等（1932）把具有類風濕關節炎、脾腫大和白細胞減少三個主症的疾病稱為類風濕關節炎伴脾大白細胞減少。至今已報導許多病例，多數認為本綜合徵是類風濕關節炎的亞型。近年已明確本綜合徵具有特徵性免疫異常，逐漸成為一個獨立疾病。
病人一旦出現症狀，應在抗生素控制感染的基礎上，加用腎上腺皮質激素和細胞免疫抑制劑治療。
疾病名稱
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少
英文名稱
Felty syndrome
別名
Felty綜合徵；費爾蒂綜合症；費耳提氏綜合徵；費耳提綜合徵；費爾蒂綜合徵；脾腫大性多關節炎；慢性關節炎-脾腫大綜合徵；類風濕性關節炎-脾腫大綜合徵
分類
風濕科 > 關節滑膜炎及其周圍組織病 > 類風濕關節病
ICD號
M05.0
流行病學
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少約2/3患者是女性，多為50～70歲有長期典型類風濕關節炎者，幼年發病者僅偶見。
病因
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少的病因學說與類風濕關節炎基本相似。脾大的原因不明。對於白細胞減少，有以下學說：
血液學研究方面
Bishop（1971）發現4例病人粒細胞半衰期縮短，認為這是粒細胞減少的主要因素。
Welch等（1950）報告，白細胞減少可能是脾造成骨髓功能抑制的結果。Greenbarg（1973）採用粒細胞集落形成測定發現，本綜合徵病人的粒細胞前質細胞的增殖能力下降。Gupta（1975）報告，血清和尿中作為粒細胞增殖促進因子的集落刺激因子減少。
Wincenta等（1974）指出，著邊亢進及其伴隨的粒細胞從外周血中的循環池轉移到包括脾在內的著邊池，可造成外周血粒細胞減少。
免疫學研究
Calabersi（1959）將類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人的血清給正常人靜脈注射，結果出現一過性粒細胞下降，因此認為病人的血清中可能存在某種血清物質引起粒細胞下降。
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人血清抗核抗體陽性率高達75%以上。Bnannei（1970）證實本綜合徵病人血清抗核抗體無補體結合能力，稱為非器官特異性抗核抗體，後來又證明本病血清中除存在抗核抗體外，80%～90%的病人尚有粒細胞特異性抗體，它具有補體結合能力，可能引起粒細胞減少。該種粒細胞特異性抗體可見於類風濕關節炎關節液中，一般認為它是中等大小循環免疫複合物的構成成分。另有人報告，在脾切除後，本病病人的惡化期血清中出現周邊型粒細胞特異性抗核抗體，而在緩解期消失。根據該病IgG-RF及特異性粒細胞抗核抗體幾乎同時出現及消失的規律考慮，可能IgG-IgG-RF中間複合物形成。
用間接抗人球蛋白消耗試驗測定類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人血清，發現有抗粒細胞抗體，該種抗體屬於IgG類免疫球蛋白。
Logue（1976）報告，用定量抗人球蛋白消耗試驗和I葡萄球菌蛋白A結合試驗測定，類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人的粒細胞表面或血清中的IgG與對照組相比明顯增加。脾切除後其值下降，這不僅反映了有抗粒細胞抗體的存在，而且也證明這類IgG是可溶性免疫複合物的構成成分。
Ziff等（1976）利用超離心法、C1q結合試驗、單克隆抗體、類風濕因子檢測類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人的血清，發現有陽性率高、補體結合能力強的免疫複合物存在，此種免疫複合物可被正常人的粒細胞所吞噬，而病人的粒細胞內卻含有由IgG和補體組成的包涵體，這說明白細胞的吞噬能力下降。
Abdou（1978）指出，把正常人的骨髓細胞與類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人的外周血、骨髓細胞或脾細胞一起培養，其集落形成單位數比對照組少。這種抑制作用可能表明抑制性T細胞形成受抑制與本病白細胞下降有關。
發病機制
中性粒細胞減少的病因和發病機制仍未闡明，雖有幾種學說被提出，但沒有一種可解釋類風濕關節炎伴脾大白細胞減少的全貌。脾功能亢進常被認為是引起粒細胞減少的原因，但脾臟不腫大的病例中也可有粒細胞減少。脾切除後白細胞最初升高，此後隨訪時間越長，粒細胞減少復發的頻率越高。因此最多說明脾在發病中起一定作用。一些研究顯示體液因子在類風濕關節炎伴脾大白細胞減少的發病中起一定作用。比如將類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人的血漿輸給正常人可引起白細胞下降。正常情況下，還原尿睪酮（etiocholanolone）可將粒細胞從骨髓中動員出來，而類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人對還原尿睪酮無反應，輸入病人血漿也能封閉這種製劑的粒細胞動員作用。此外還發現粒細胞減少與循環免疫複合物相關。
最近研究發現在1/4的類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人中，有一種異常的淋巴細胞群，這種異常的淋巴細胞與在大顆粒T細胞白血病（large granular T-cell leukemia）中見到的細胞相似。但無T細胞受體β和γ鏈重排。這種細胞也與自然殺傷細胞相似，但未表達這一系列細胞的全部標誌。在這些病例中，中性粒細胞減少可能是抗體依賴性細胞毒或大顆粒淋巴細胞抑制骨髓所致。
最後不要忘記白細胞分布異常，大約一半血管內粒細胞貼附在血管內皮上，這種邊緣池在幾乎所有的類風濕關節炎伴脾大白細胞減少中均增加，在某些病例中可能是粒細胞減少的主要原因。在關節滲出中及下肢潰瘍處白細胞增加，提示即使循環中粒細胞減少也確實存在邊緣池。
總之，多種因素（包括抗體、免疫複合物、細胞免疫）單獨或者聯合作用是導致粒細胞減少的原因。
病理表現
關節表現為類風濕關節炎的各個不同階段的典型表現。脾大（240～2400g）。非特異性改變為具有大的生髮中心，脾淋巴濾泡過度增生，內有網狀細胞和漿細胞。肝臟病變為間質淋巴細胞浸潤與纖維化。
臨床表現
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少患者少數病例脾腫大和粒細胞減少可早於類風濕關節炎症狀。關節病變常較一般類風濕關節炎嚴重，多有骨侵蝕和畸形，但亦有輕型者。約1/3病例有非活動性滑膜炎。脾臟大小差別甚大，從剛可觸及至巨脾均可出現。1/3病人可有中性粒細胞減少和類風濕關節炎等典型的類風濕關節炎伴脾大白細胞減少的特點，但無脾臟腫大。本徵白細胞減少是中性粒細胞相對和絕對減少所致。粒細胞減低的程度可從輕度減低到完全消失。大部分病人不常檢查血常規，所以很少知道疾病初期粒細胞減少的速度，但在一些病人中幾周之內粒細胞可從正常減到很低水平。白細胞計數常有相當程度的波動，輕度減低可恢復正常，但嚴重減低很少能恢復正常。在感染或其他應激狀態下，白細胞可恢復正常，但很少超過正常。除上述三聯征外，類風濕關節炎伴脾大白細胞減少還有其他一些特點。本徵較一般類風濕關節炎有更多的關節外表現；體重減輕和全身不適常見，可在確診前數月即出現；棕色色素沉著是本病常見的表現，多見於四肢的暴露部位，它不是類風濕關節炎伴脾大白細胞減少的特異現象，可能與小血管病變導致的紅細胞淤積和外滲有關；小腿潰瘍發生率較高，可能是血管炎所致，局部活檢示動脈炎伴纖維蛋白樣壞死和輕度炎症，血管閉塞。其他的血管炎表現尚有鞏膜外層炎、周圍神經炎和心包炎。
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少中約60%的病人有一處以上的繼發感染。感染部位以皮膚和呼吸道多見，致病菌多為常見的葡萄球菌、鏈球菌以及革蘭陰性桿菌。感染可能與粒細胞減少有關，但粒細胞減少的程度與感染的嚴重性並無明顯關係，因此推測在對抗感染中，中性粒細胞的功能比數目更重要。最近研究表明類風濕關節炎伴脾大白細胞減少的中性粒細胞吞噬異物後釋放活性氧的能力下降。正常人的多形核白細胞與費爾蒂病人的血漿孵育後，這個殺滅細胞菌的功能也會降低，降低的程度與循環中免疫複合物的含量及結合到多形核白細胞上的IgG的量有關。
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少可伴有肝結節性再生性增殖，這種特徵性的肝病變在紅斑狼瘡和其他結締組織病中很少見到。組織學上，肝受累表現，可見於60%的費爾蒂病人，同樣數量的病人可有肝功異常，另一些病人組織學上呈現異常，但肝功能正常。組織異常包括結節再生性增殖、門靜脈纖維化（portal fibrosis）、肝竇淋巴細胞浸潤、庫普弗細胞增殖。25%的類風濕關節炎伴脾大白細胞減少病人有結節再生性增殖，肝穿刺活檢不一定能取得結節組織而其周圍的組織是正常的，因而其診斷價值有限。門靜脈高壓、食管靜脈曲張和胃腸道出血常見於伴有肝結節再生性增殖的類風濕關節炎伴脾大白細胞減少。但這些病人通常不出現腹水和肝功能惡化，這點與肝硬化不同。除中性粒細胞減少外，循環中淋巴細胞可減少，但不明顯。單核細胞和嗜酸細胞不減少，偶見嗜酸細胞增多。血小板正常或減少，但很少引起紫癜，而在活動性類風濕關節炎中，血小板往往是增多的。大部分病人有輕～中度的貧血，可能與紅細胞壽命縮短有關，脾切除可改善此種貧血。
關節表現與典型的類風濕關節炎無明顯區別。常於關節症狀出現數月到數年後才出現典型症狀，因而病人年齡多在40～50歲以上。由於粒細胞減少，故常反覆發生感染，特別是口腔黏膜、鼻竇炎、支氣管炎、癤腫等。其他表現可見皮膚病變，尤其暴露部位皮膚色素沉著，皮膚-黏膜-小腿潰瘍，紫斑，也可發生舍格倫綜合徵、心包炎、胸膜炎、周圍神經病變、肝輕度腫大、淋巴結腫大、體重減輕等。
併發症
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少的併發症有鞏膜外層炎、周圍神經炎和心包炎；60%的病人有一處以上的繼發感染，組織學上，肝受累。大部分病人有輕度至中度的貧血。也可發生舍格倫綜合徵、胸膜炎、周圍神經病變、肝輕度腫大、淋巴結腫大、體重減輕等。
實驗室檢查
血液系統各細胞系均有變化。除類風濕關節炎常見的由血清鐵結合力降低所致的輕度貧血症外，紅細胞壽命縮短亦為其特徵。血小板輕度下降。粒細胞減少極為突出，嚴重者可低至0.1×109/L以下。
輔助檢查
1.骨髓象顯示有粒細胞成熟障礙。
2.免疫學檢查類風濕因子及抗核抗體常為陽性。
診斷
具有類風濕關節炎、脾大及粒細胞減少三個主征，再結合其他免疫檢查即可確定診斷。但還應結合臨床表現，病史和體格檢查，進一步確立診斷。
重要的臨床表現，病史和體格檢查：
1.病人可出現多種症狀，其中的許多是診斷所需要的：病人常有高峰型發熱的病史，通常>39℃。發熱為每天或每2天出現一次高峰，間隔期通常並不發熱，發熱常出現在午後或傍晚，形成規律性循環。
2.通常與發熱伴發的是鮭魚色斑疹或斑丘疹：Still病的皮疹通常出現在軀幹和四肢，也可由於摩擦而迅速產生（Koebner現象）。由於其一過性特點使之很難用常規檢查發現。
3.關節炎和關節痛可累及膝、腕、踝、肘：PIP和肩關節痛是AOSD的常見症狀。單關節性關節侵犯在起始時是緩慢的和輕微的，但可以導致臨床上更為嚴重的關節炎。關節穿刺可發現炎性液體。
4.其他的臨床症狀包括咽炎、淋巴結病、脾大、肝大和心肺侵犯（心包炎、胸膜滲出或肺梗死）。
鑑別診斷
類風濕關節炎伴脾大白細胞減少應注意與斑替綜合徵鑑別，後者無關節症狀，也無特殊免疫學檢查的陽性發現。
治療
激素
通常列為首選藥物，但療效僅為一過性，很少完全緩解，血象改善病例不到半數。晚近報導用激素衝擊療法可獲顯效。
脾切除
脾切除對感染、下肢潰瘍以及粒細胞減少情況都有改善作用，但對關節炎無效。對激素治療無效而粒細胞數又低於1.0×109/L，伴有嚴重貧血（溶血性）或血小板減少，反覆感染者，宜行脾切除術。80%病人術後可獲得血液學改善，且反覆感染與小腿潰瘍亦多有好轉。但長期隨訪僅有30%～40%可保持緩解，其餘病例多於數年內再度惡化或死於感染。近年發現切脾術後惡化者與副脾存在有關，提示有網狀內皮系統亢進狀態。
1、對門靜脈高壓患者，術前應改善肝功能，糾正出血傾向。
2、對某些嚴重貧血者，應反覆多次輸血後，再行脾切除。
3、對長期使用激素者，應預防性使用抗生素。
4、按普外科腹部手術前準備。
氣管內插管麻醉。
1、手術可取左側肋緣下或上腹正中“L”形切口，術野顯露充分。
2、切睥前宜先結紮脾動脈。
3、脾切除後，脾窩應放置引流管。
4、血液病患者須將副脾一併切除。
5、切除脾臟時注意不要損傷胰尾部，以免術後發生胰瘺。
1、按一般腹部手術後處理。
2、引流管一般於術後24～48h拔除。
3、術後每日查白細胞和血小板。術後當血小板超過（0.8～1）×1012/L時，應行抗凝治療。
其他療法
包括抗風濕製劑、青黴胺、金製劑均可試用。但免疫抑制劑由於粒細胞過低，故不宜使用。晚近報導用激素同雷公藤聯合，可使病情較好緩解。
對症治療
用抗原性儘可能小的抗生素控制感染，因為許多抗生素可加重體內已存在的免疫反應，故套用抗生素治療本病感染須慎重選用才是。
預後
Felty綜合徵關節病變常較一般類風濕關節炎嚴重，多有骨侵蝕和畸形，本病中約60%的病人有一處以上的繼發感染。感染部位以皮膚和呼吸道多見，還有肝功異常。大部分病人有輕～中度的貧血。預後不佳。
預防
1.消除和減少或避免發病因素，改善生活環境空間，改善養成良好的生活習慣，防止感染，注意飲食衛生，合理膳食調配。
2.注意鍛鍊身體，增加機體抗病能力，不要過度疲勞、過度消耗，戒菸戒酒。
3.早發現早診斷早治療，樹立戰勝疾病的信心，堅持治療。
相關藥品
睪酮、氧、青黴胺
相關檢查
類風濕因子、循環免疫複合物、尿睪酮、睪酮、漿細胞、白細胞計數、紅細胞壽命、血清鐵
