適應證和用途
達卡他韋劑量
⑴60mg口服每天1次有或無食物與索非布韋聯用。
⑵推薦治療時間：12周。
⑶劑量修飾與強CYP3A抑制劑減低劑量至30mg每天1次和與中度CYP3A誘導劑增加劑量至90mg每天1次。
禁忌證
CYP3A的強誘導劑，包括苯妥英鈉[phenytoin]，卡馬西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，和聖約翰草[St.John’swort.]。(4)
警告和注意事項
心動過緩
布韋和胺碘酮共同給藥：在服用胺碘酮與索非布韋聯用與另一個HCV直接作用藥物患者可能發生嚴重症狀性心動過緩，
包括DAKLINZA達卡他韋(daclatasvir)，尤其是還接受β受體阻滯劑或那些具有潛在心臟合併症和/或晚期肝病患者。
建議胺碘酮與DAKLINZA與索非布韋聯用不要共同給藥。建議在無另外治療選擇患者中監視心臟(5.2，6.2，7.3)。
不良反應
DAKLINZA與索非布韋聯用觀察到最常見不良反應(≥10%)是頭痛和疲乏。(6.1)
報告懷疑不良反應，聯繫Bristol-MyersSquibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
藥物相互作用
藥物相互作用：DAKLINZA的共同給藥可能改變其他藥物的濃度和其他藥物可能改變daclatasvir的濃度。對禁忌藥物和其他潛在藥物-藥物相互作用使用前諮詢完整處方資料。(2.2，4，5.1，7，12.3)
完整處方資料
適應證和用途
DAKLINZA是適用為與索非布韋使用為有慢性C型肝炎病毒(HCV)基因型3感染患者的治療[見劑量和給藥方法(2)和臨床研究(14)]。
使用的限制：
●在HCV基因型3-感染有硬化患者接受DAKLINZA與索非布韋聯用共12周，持續病毒學反應(SVR)率減低。[見臨床研究(14)].
劑量和給藥方法
2.1推薦劑量
DAKLINZA的推薦劑量是60mg，口服，每天1次與索非布韋聯用共12周。DAKLINZA可有或無食物服用。
尚未確定對有硬化患者DAKLINZA達卡他韋和索非布韋的最佳時間[見臨床研究(14)]。
對索非布韋特異性推薦劑量，參考相關處方資料。
2.2由於藥物相互作用劑量修飾
對與DAKLINZA共同給藥前其他藥物參考藥物相互作用和禁忌證節。
細胞色素P450酶3A(CYP3A的強抑制劑：減低DAKLINZA劑量至30mg每天1次當與強CYP3A抑制劑共同給藥時用30mg片[見藥物相互作用(7)]。
中度CYP3A誘導劑：當共同給藥與中度CYP3A誘導劑增加DAKLINZA的劑量至90mg每天1次利用適當的片組合(三片30mg片或一片60mg和一片30mg片)[見藥物相互作用(7)]。
強CYP3A誘導劑：DAKLINZA是禁忌與強CYP3A誘導劑聯用[見禁忌證(4)]。
建議對不良反應不減低DAKLINZA劑量。
2.3治療的終止
一例接受DAKLINZA與索非布韋患者如永久地終止索非布韋，然後DAKLINZA也應被終止。
劑型和規格
●片：60mgdaclatasvir(等於66mgdaclatasvir二鹽酸鹽)，淺綠色，雙凸，五邊形，和一側凹陷有“BMS”和另一側“215”。
●片：30mgdaclatasvir(等於33mgdaclatasvir二鹽酸鹽)，綠色，雙凸，五邊形，和一側凹陷有“BMS”和另一側“213”。
禁忌證
●DAKLINZA是禁忌與強烈地誘導CYP3A藥物聯用和，從而，可能導致DAKLINZA的較低暴露和喪失療效。禁忌藥物包括，但不限於在表1中列舉[見藥物相互作用(7)和臨床藥理學(12.3)]。
Daklinza(daclatasvir)片使用說明書2015年第一版
警告和注意事項
5.1由於藥物相互作用不良反應或喪失病毒學反應的風險
DAKLINZA和其他藥物的同時使用可能導致已知或潛在地顯著藥物相互作用，其中有些可能導致以下[見禁忌證(4)和藥物相互作用(7)]：
●喪失DAKLINZA的治療效應和發生耐藥性可能，
●同時藥物或DAKLINZA達卡他韋的劑量調整，
●來自同時藥物或DAKLINZA更大暴露臨床上顯著不良反應可能性。
見表1由於喪失療效和發生耐藥性可能禁忌與DAKLINZA藥物[見禁忌證(4)]。見表3對預防或處理其他其他可能性步驟和已知顯著藥物相互作用[見藥物相互作用(7)]。DAKLINZA治療前和期間考慮對藥物相互作用潛能，DAKLINZA治療期間審查同時用藥，和監視伴隨同時藥物不良反應。
5.2當共同給藥與索非布韋和胺碘酮嚴重症狀性心動過緩
當胺碘酮是與索非布韋聯用與另外一個HCV直接作用抗病毒藥，包括DAKLINZA共同給藥時曾報導症狀性心動過緩的上市後病例和需要起搏器干預病例。一例在接受一個含索非布韋方案患者(ledipasvir/索非布韋)報導致命性心臟驟停。心動過緩一般地發生在小時至天內，但曾觀察到直至開始HCV治療後2周。還服用β受體阻滯劑患者或患有心臟合併症和/或晚期肝病患者可能是處在與胺碘酮的共同給藥對症狀性心動過緩風險增加。HCV治療的終止後心動過緩一般解決。
不知道這個心動過緩效應的機制。
建議胺碘酮不與DAKLINZA與索非布韋聯用的共同給藥。對服用胺碘酮無另外治療選擇患者和將被與DAKLINZA和索非布韋共同給藥：
●與患者商討關於嚴重症狀性心動過緩的風險。
●建議共同給藥的頭48小時監視患者情況，其後應在每天基礎上門診患者或自我-監視心率直至至少治療頭2周。
正在服用索非布韋與DAKLINZA達卡他韋聯用患者由於無其他治療選擇需要開始胺碘酮治療應進行相似心臟監視如上概述。
由於胺碘酮的長消除半衰期，開始索非布韋與DAKLINZA聯用之前患者終止胺碘酮還應進行上述相似的心臟監視。
發生心動過緩體徵或症狀患者應尋求立即醫學評價。症狀可能包括接近-昏厥或昏厥，眩暈或頭重腳輕，乏力，軟弱，過度勞累，氣短，胸痛，混亂，或記憶問題[見不良反應(6.2)和藥物相互作用，表3(7.3)]。
不良反應
在說明書其它處描述以下嚴重不良反應：
●當與索非布韋和胺碘酮共同給藥嚴重症狀性心動過緩[見警告和注意事項(5.2)]。
6.1臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
在臨床試驗約1900例有慢性HCV感染受試者曾被用推薦劑量DAKLINZA與其它抗-HCV藥物聯用治療。
在ALLY-3試驗中，152例未治療過和經歷治療有HCV基因型3感染受試者被用DAKLINZA60mg每天1次與索非布韋聯用治療共12周。最常見不良反應(頻數10%或更大)是頭痛和疲乏。所有不良反應嚴重程度是輕度至中度。一例受試者經受嚴重不良事件被認為與DAKLINZA無關，和沒有受試者為不良事件終止治療。
表2中展示不良反應被認為至少可能與治療有關和發生在頻數5%或更大。
脂肪酶升高：在ALLY-3中2%受試者觀察到暫時，無症狀脂肪酶升高大於正常上限(ULN)3倍。
6.2上市後經驗
心臟病：在開始服用胺碘酮與索非布韋聯用與另一個HCV直接作用抗病毒藥，包括DAKLINZA治療患者曾報導嚴重症狀性心動過緩[見警告和注意事項(5.2)和藥物相互作用(7.3)]。
藥物相互作用
7.1對其他藥物影響DAKLINZA潛能
Daclatasvir是CYP3A的底物。因此，中度或強誘導劑ofCYP3Amaydecreasetheplasmalevels和therapeuticeffectofdaclatasvir[見劑量和給藥方法(2.2)，禁忌證(4)，和表3]。CYP3A的強抑制劑(如，克拉黴素[clarithromycin]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，利托那韋[ritonavir])可能增加daclatasvir的血漿水平[見劑量和給藥方法(2.2)和表3]。
7.2對DAKLINZA影響其他藥物潛能
Daclatasvir是一種P-糖蛋白轉運蛋白(P-gp)，有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1和1B3，和乳癌耐藥性蛋白(BCRP)的抑制劑。
DAKLINZA的給藥可能增加對P-gp，OATP1B1或1B3，或BCRP的底物醫藥產品的全身暴露，可能增加或延長它們的治療作用或不良反應(見表3)。
7.3已確定和潛在地顯著藥物相互作用
對索非布韋藥物相互作用資料參考處方資料。應該遵循最保守的建議。
表3提供DAKLINZA達卡他韋和其他藥物間對已確定或潛在地顯著藥物相互作用的臨床建議[見禁忌證(4)]。在濃度臨床上相關增加以“↑”指示和臨床上相關減低以“↓”指示。
7.4與DAKLINZA達卡他韋無臨床上意義相互作用藥物
根據藥物相互作用試驗的結果[見臨床藥理學(12.3)]，對環孢黴素[cyclosporine]，艾司西酞普蘭[艾司西酞普蘭]，炔雌醇/諾孕酯[ethinylestradiol/norgestimate]，美沙酮[methadone]，咪達唑侖[midazolam]，他克莫司[tacrolimus]，或替諾福韋[tenofovir]與daclatasvir的同時使用未觀察到暴露臨床相關變化。與環孢黴素，艾司西酞普蘭，法莫替丁[famotidine]，奧美拉唑[omeprazole]，索非布韋，他克莫司，或替諾福韋未觀察到daclatasvir暴露中臨床相關變化。對daclatasvir或以下同時藥物：peg干擾素α，利巴韋林，或抗酸藥期望無臨床上相關相互作用。
特殊人群使用
8.1妊娠
風險總結
不能得到在妊娠婦女用DAKLINZA數據告知藥物關聯風險。在大鼠和兔中動物生殖研究，在器官形成期間口服給予daclatasvir劑量為人推薦劑量(RHD)60mg產生暴露分別至6和22倍，未觀察到胎兒危害的證據。但是，在大鼠和兔中在母體毒性劑量，為人在RHD60mg產生暴露分別33和98倍時觀察到胚胎胎兒毒性[見數據]。對一位妊娠婦女處方DAKLINZA時考慮DAKLINZA的獲益和風險。
在美國一般人群，在臨床上認可妊娠中主要出生缺陷和流產的估計背景風險分別為2%至4%和15%至20%。
數據
動物數據
對妊娠大鼠在懷孕第6至15天口服給予Daclatasvir劑量0，50，200，或1000mg/kg/day。在劑量200和1000mg/kg/day注意到母體毒性(死亡率，不良臨床體徵，體重減輕，和食耗量減低)。在子代中，在200和1000mg/kg劑量觀察到胎腦，顱，眼，耳，鼻，唇，齶，或肢體畸形。1000mg/kg的劑量伴隨有深度胚胎致死率和降低胎兒體重。注意到在50mg/kg/day無畸形。在妊娠雌性在50mg/kg/day全身暴露是較高於在人RHD6-倍。
在兔中，daclatasvir是在懷孕期間第7至19天開始地給予在劑量0，40，200，或750mg/kg/day。由於載體毒性Daclatasvir給藥修飾研究期間分別至劑量20，99，和370mg/kg/day。在劑量200/99和750/370mg/kg/day注意到母體毒性有不良臨床徵象和體重和食耗量嚴重減低。多個母獸在750/370mg/kg/day時發生死亡和安樂死。在200/99mg/kg/day，胎兒效應包括胚胎胎兒致死率增加，胎重減低，和肋骨以及頭部和頭骨胎兒畸形發生率增加。注意到兔在40/20mg/kg/day時無畸形。在40/20mg/kg/day時全身暴露(AUC)是22-倍較高於在人RHD時暴露。
在一項圍產期發育研究中，daclatasvir是給予從懷孕第6天至哺乳第20天口服劑量0，25，50，或100mg/kg/day，在100mg/kg/day母體毒性包括死亡率和難產；發育毒性包括圍產期和新生兒階段中子代生存略微減低和出生體重減低持續直至成年。在劑量直至50mg/kg/day沒有母體也沒有發育毒性。在這個劑量的全身暴露(AUC)是3.6-倍較高於人RHD暴露。Daclatasvir在大鼠乳汁中存在有濃度1.7-至2-倍母體血漿水平。
8.2哺乳
風險總結
關於在人乳汁中daclatasvir的存在，對哺乳餵養嬰兒影響，或對乳汁生成影響不能得到資料。Daclatasvir存在於哺乳大鼠的乳汁中[見特殊人群中使用(8.1)]。乳汁餵養發育和健康獲益應予母體的對DAKLINZA臨床需求和哺乳餵養嬰兒來自DAKLINZA或來自所患母體情況一起考慮。
8.4兒童使用
尚未確定在年齡小於18歲兒童患者中DAKLINZA的安全性和有效性。
8.5老年人使用
跨越老年和較年輕受試者安全性相似和無對65歲和以上受試者獨特安全性發現。老年人和較年輕受試者間持續病毒學反應(SVR)率有可比性。對老年患者無需DAKLINZA的劑量調整[見臨床藥理學(12.3)]。
8.6腎受損
對有任何程度腎受損患者無需DAKLINZA的劑量調整[見臨床藥理學(12.3)]。
8.7肝受損
對有輕度(Child-PughA)，中度(Child-PughB)，或嚴重(Child-PughC)肝受損患者無需DAKLINZA的劑量調整[見臨床藥理學(12.3)]。尚未確定在有代償失調硬化患者中DAKLINZA的安全性和療效。
8.8肝移植患者
在肝移植患者中尚未確定DAKLINZA聯合治療的安全性和療效。
10藥物過量
DAKLINZA達卡他韋的過量無已知的抗毒劑。用DAKLINZA過量的治療應包括一般支持性措施，包括生命體徵的監視和患者的臨床狀態的觀察。因為daclatasvir是高度蛋白結合(>99%)，透析很可能不顯著地減低藥物血漿濃度。
11一般描述
DAKLINZA(daclatasvir)是HCV非結構蛋白5A(NS5A)的一種抑制劑。對daclatasvir二鹽酸鹽藥物物質的化學名是氨基甲酸，N,N′-[[1,1′-biphenyl]-4,4′-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-，C,C′-dimethylester，鹽酸鹽(1:2)。
分子式為C40H50N8O6•2HCl，而其分子量為738.88(游離鹼)。Daclatasvir二鹽酸鹽有以下結構式；
Daklinza(daclatasvir)片使用說明書2015年第一版
Daclatasvir二鹽酸鹽藥物物質是白色至黃。Daclatasvir是易溶於水(>700mg/mL)。
DAKLINZA60mg片含60mgdaclatasvir(等於66mgdaclatasvir二鹽酸鹽)和無活性成分無水乳糖(116mg)，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，二氧化矽，硬脂酸鎂，和Opadry綠。DAKLINZA30mg片含30mgdaclatasvir(等於33mgdaclatasvir二鹽酸鹽)和無活性成分無水乳糖(58mg)，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，二氧化矽，硬脂酸鎂，和Opadry綠。Opadry綠含羥丙甲纖維素，二氧化鈦，聚乙二醇400，FD&C藍#2/靛藍胭脂紅鋁色淀，和黃色氧化鐵。.
臨床藥理學
12.1作用機制
Daclatasvir是一種對C型肝炎病毒直接作用抗病毒藥(DAA)[見微生物學(12.4)]。
12.2藥效動力學
心臟電生理學
在一個劑量3倍最大推薦劑量，daclatasvir不延長QT間期至任何臨床上相關程度。
12.3藥代動力學
在健康成年受試者和在有慢性HCV受試者中評價daclatasvir的藥代動力學性質。在HCV-感染受試者daclatasvir片的給藥直至60mg每天1次，導致Cmax，AUC，和Cmin接近劑量-正比例增加。穩態預期是每天1次daclatasvir給藥的約4天后。健康和HCV-感染受試者間daclatasvir的暴露相似。在表4中顯示在慢性HCV-感染受試者中對daclatasvir60mg每天1次群體藥代動力學估算值。
Daklinza(daclatasvir)片使用說明書2015年第一版
吸收和生物利用度
在HCV-感染受試者多次口服劑量daclatasvir片範圍從1mg至100mg每天1次後，血漿峰濃度發生在藥後2小時內。
用人Caco-2細胞在體外研究表明daclatasvir是P-gp的一個底物。片劑的絕對生物利用度為67%.
食物對口服吸收的影響
在健康受試者中，一個高-脂肪，高-熱量餐(約95總kcal，492kcal來自脂肪，312kcal來自碳水化合物，144kcal來自蛋白)後給予daclatasvir60mg片與空腹條件比較分別減低daclatasvirCmax和AUC(0-inf)28%和23%。一個低-脂肪，低-熱量餐(約277總kcal，41kcal來自脂肪，190kcal來自碳水化合物，44kcal來自蛋白)後給予daclatasvir60mg片與空腹條件比較未觀察到食物影響[見劑量和給藥方法(2)]。
分布
在HCV-感染受試者中用多次給藥，daclatasvir的蛋白結合是約99%和在研究的劑量範圍(1-100mg)與劑量無關。在接受daclatasvir60mg片口服接著100μg[13C,15N]-daclatasvir靜脈劑量受試者，估算的在穩態分布容積為47L。
代謝
Daclatasvir是一個CYP3A的底物，以CYP3A4是主要CYP同工型負責代謝。在健康受試者中單劑量口服25mg14C-daclatasvir後，血漿中放射性的大多數是主要地歸咎於母藥(97%或更大)。
消除
在健康受試者中單劑量口服給予25mg14C-daclatasvir後，在糞中回收總放射性的88%(劑量的53%未未變化daclatasvir)和在尿中排泄劑量的6.6%(主要地為未變化daclatasvir)。在HCV-感染受試者中daclatasvir的多次給藥後，劑量範圍從1mg至100mg每天1次，daclatasvir的末端消除半衰期範圍從約12至15小時。在接受daclatasvir60mg片口服接著100μg[13C,15N]-daclatasvir靜脈劑量受試者，總清除率為4.2L/h。
特殊人群
腎受損
在有腎受損非–HCV-感染受試者研究單次口服劑量60mg後daclatasvir的藥代動力學。利用一個回歸分析，在有肌酐清除率(CLcr)值(90mL/min的CLcr，利用Cockcroft-GaultCLcr公式確定)60，30，和15mL/min受試者相對於有正常腎功能受試者預測的AUC(0-inf)daclatasvir被估算將分別是較高26%，60%，和80%，而，非結合daclatasvir的AUC(0-inf)相對於有正常腎功能受試者，對受試者有CLcr值60，30，和15mL/min被被預測分別將是18%，39%，和51%較高。利用觀察數據，有終末期腎病受試者需要血液透析，與有正常腎功能受試者當利用Cockcroft-GaultCLcr公式確定比較，daclatasvirAUC(0-inf)有一個27%增加和非結合AUC(0-inf)一個20%增加。[見特殊人群中使用(8.6).]
Daclatasvir是與血漿蛋白高度結合和通過透析可能不能去除。
肝受損
在有輕度(Child-PughA)，中度(Child-PughB)，和嚴重(Child-PughC)肝受損非–HCV-感染受試者中與相應匹配對照組比較研究單次口服30mg劑量後daclatasvir的藥代動力學。在Child-PughA受試者總daclatasvir(游離和蛋白-結合藥物)的Cmax和AUC(0-inf)分別較低46%和43%，在Child-PughB受試者分別較低45%和38%；
在Child-PughC受試者分別較低55%和36%。在Child-PughA受試者非結合daclatasvir的Cmax和AUC(0-inf)分別較低43%和40%；Child-PughB受試者分別較低14%和2%；和inChild-PughC受試者分別較低33%和5%[見特殊人群中使用(8.7)]。
老年人
在HCV-感染受試者群體藥代動力學分析顯示被分析的年齡範圍(18-79歲)，年齡對daclatasvir的藥代動力學沒有臨床上相關影響[見特殊人群中使用(8.5)]。
兒童和青少年
未曾在兒童患者中評價daclatasvir的藥代動力學。
性別
在HCV-感染受試者群體藥代動力學分析估計女性受試者與男性受試者比較有一個30%較高的daclatasvirAUC，這個daclatasvirAUC差別不認為臨床上相關。
種族
在HCV-感染受試者群體藥代動力學分析表明種族對daclatasvir暴露無臨床相關影響。
藥物相互作用
細胞色素P450(CYP)酶
Daclatasvir是一種CYP3A底物。在體外，daclatasvir不抑制(IC50>40μM)CYP酶1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，或2D6。Daclatasvir對咪達唑侖，一種敏感CYP3A底物的暴露沒有臨床相關影響。
轉運蛋白
Daclatasvir達卡他韋是P-gp的一種底物。但是，環孢黴素，抑制多種轉運蛋白包括P-gp，對daclatasvir的藥代動力學沒有臨床上相關影響。Daclatasvir，在體外，不抑制有機陽離子轉運蛋白(OCT)2和對替諾福韋的藥代動力學，一種有機陰離子轉運蛋白(OAT)底物沒有臨床相關影響。在藥物-藥物相互作用試驗中對地高辛(一種P-gp底物)和瑞舒伐他汀(一種OATP1B1，OATP1B3，和BCRP底物)Daclatasvir顯示抑制性影響。
用daclatasvir和其他藥物可能將被共同給藥或藥物被用作探針評價潛在的藥物-藥物相互作用進行藥物相互作用研究。在表5中總結daclatasvir對共同給藥藥物Cmax，AUC，和Cmin的影響，而表6中總結共同給藥藥物對daclatasvir的Cmax，AUC，和Cmin的影響。對關於臨床建議的資料，見禁忌證(4)和藥物相互作用(7.3)。藥物相互作用研究在健康成年中進行除非另有說明。
