載脂蛋白AIV

AIV和Apo AIV和Apo Apo

載脂蛋白AIV(Apo AIV)
血漿中Apo AIV至少以3種方式存在:(1) 與Apo AI和少量的Apo E一起組成HDL; (2)作為單一的載脂蛋白構成HDL; (3) 與少量的膽固醇和磷脂結合, 以游離狀態存在於脂蛋白缺乏的血漿中。有研究表明, 在不同條件下Apo AIV可在多種脂蛋白間重新分布, 並調節脂質代謝。
一、結構
Apo AIV也具有與脂質(主要是磷脂)結合的特性, 但由於其結構上的特點, 表現出與眾不同的低親脂性。雖然, Apo AIV 中有一半以上的胺基酸殘基參與構成多個重複α-螺鏇結構, 這種結構具有與脂質結合的能力, 而且和脂質的結合又增加α-雙螺鏇結構的穩定性。但是, 另一方面, Apo AIV與脂質結合的穩定性又有限,並不十分穩定而且對環境因素的影響特別敏感。有研究表明, Apo AIV與富含甘油三酯的人工雙層脂質體的結合是一種濃度依賴性、可逆性、非協同性的結合。當Apo AIV的濃度在10mmol/L以上時, 即達飽和, 而且這種結合對pH值的變化和鹽酸胍的作用很敏感。有人認為, 人Apo AIV蛋白質分子表面微環境的特性決定著Apo AIV與脂質之間的親合性結合。
人類血漿Apo AIV半衰期是18-27.5h。Apo AIV是周轉率最快的一種載脂蛋白,其分解速率為1.56池/天, 要滿足如此高的分解速率, 機體需以大於每天8mg/kg 的速度合成Apo AIV。
人Apo AIV基因與Apo AI及Apo CIII基因連鎖, 位於第11號染色體上。Apo AIV基因由2603個鹼基組成, 包括2個內含子和3個外顯子。人Apo AIV基因的2個內含子的長度分別為357和777個核苷酸。而3個外顯子的長度分別為162、127和1180 個核苷酸。人Apo AIV基因的第一個外顯子編碼Apo AIV mRNA的整個5' 非翻譯區和信號肽20個密碼子中的前16 1/3個; 第二外顯子編碼信號肽的後4 個胺基酸殘基和成熟血漿Apo AIV的前39個胺基酸殘基; 第三個外顯子編碼成熟血漿Apo AIV的剩餘胺基酸殘基和mRNA 3'非翻譯區。Apo AIV基因先表達出前Apo AIV。 不同種屬及同一種屬不同來源的Apo AIV在胺基酸組成上有微細的差異, 但十分相近。人類的Apo AIV由376個胺基酸組成。Apo AIV由小腸和肝臟合成, 其中小腸占有非常重要的地位,並受血漿中甘油三酯和膽固醇濃度的調節。一般是通過檢測組織( 主要是小腸和肝臟)中mRNA的含量以觀察Apo AIV在這些組織中合成分布的情況, 而人類肝臟幾乎沒有Apo AIV mRNA。所以, 肝臟分泌的Apo AIV十分有限。
小腸分泌的Apo AIV主要經二條途徑進入血液循環。通過淋巴系統的Apo AIV分布在淋巴液中的CM、VLDL、HDL和密度>1.21g/ml的組份內; 另一途徑是一小部分小腸合成的Apo AIV, 直接進入血循環, 分布在密度>1.21g/ml的組份、HDL及VLDL中。小腸吸收脂肪時, 70%新合成的Apo AIV分布在CM和VLDL中,然而從小腸合成的 Apo AIV總量來說, 僅一小部份Apo AIV和富含甘油三酯的脂蛋白結合, 70%～80%的Apo AIV分布在腸系膜淋巴液中的密度>1.21g/ml組份, 絕大部分是游離狀態或組成富含蛋白的小顆粒(7.8nm)HDL3, 這種HDL3含12% Apo AIV和66% Apo AI 。 故由此推斷Apo AIV與脂肪吸收密切相關。
二、 生理功能:
(一)、激活卵磷脂膽固醇醯基移換酶(LCAT) 體外實驗觀察到雖然Apo AIV和Apo AI都能激活LCAT, 但底物不同, 其激活效率不一樣。 當用膽固醇和一種飽和脂肪酸作底物時, Apo AI激活LCAT的活性比Apo AIV高; 而以膽固醇和二種飽和脂肪酸作底物時, Apo AIV激活LCAT活性明顯高於Apo AI。也有人認為正常血漿中Apo AIV激活LCAT比Apo AI更為有效。
(二)、參與膽固醇逆轉運 Apo AIV幾乎參與了膽固醇逆轉運的每個步驟, 它協助組織間液的脂質運送到血管內; 激活LCAT, 促進膽固醇酯化, 有利於HDL 的攜帶和與肝細胞結合。體外細胞實驗直接證明了Apo AIV是轉運膽固醇的極好接受體。
(三)、與細胞結合 Dvorin等首先報導了Apo AIV能與細胞特異結合。這是由於肝細胞膜上有Apo AIV的結合位點。有人認為Apo AIV和Apo AI都能介導HDL 與細胞的結合, 並很可能作用於同一結合位點, 但作用途徑很可能不一樣, 似乎Apo AIV 更利於介導HDL與細胞結合。
(四)、輔助激活脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL) Apo AIV能輔助Apo CII從HDL或VLDL離解下來, 與CM或VLDL結合, 促使Apo CII激活LPL。但是 , 在缺乏Apo CII的條件下, Apo AIV無法單獨激活LPL。
(五)、調節食慾 最近有研究表明Apo AIV還具重要的調節食慾的生理功能。
三、 多態性
人類Apo AIV基因有多種多態性, 可在蛋白質和核酸水平進行分析。 最常見的Apo IV多態性是由於編碼360位胺基酸的位點發生突變, 引起谷醯胺被組氨酸所置換。採用等電位聚焦方法對Apo AIV進行表型分析,早期的報導為兩個主要的異形體, 即AIV*1和AIV*2。有人推測這兩種Apo AIV異形體是由兩個等位基因所編碼。而這兩個等位基因的頻率分布是, AIV*1為0.90, AIV*2為0.10。除了這兩種常見的異形體外, 尚有其他少見異形體的報導, 包括AIV*0、AIV*3、AIV*4、AIV*5、AIV*6 和AIV*7。現有資料表明, 除AIV*5外,其餘的在一般人群中屬罕見。有關Apo AIV多態性與血漿脂蛋白水平以及冠心病的關係尚不十分明確。
Kamboh等發現在美拉尼西亞人群中有一種特殊的Apo AIV多態性。 這種多態性也是由於360位的突變所致, 但不是單個的胺基酸的置換, 而是由於位於3' 末端的12個核苷酸缺失引起4個胺基酸殘基的缺少。人群中有3個Apo AIV基因型, 即N( 正常)、ND(雜合子)和D(缺失)。並觀察到D等位基因攜帶者, 血漿中Apo AI和Apo AII水平較低, HDL-C水平也較低, 而甘油三酯水平較高。