疾病概述
足細胞病是腎臟中腎小球內的足細胞出現異常的疾病。足細胞（podocyte）是位於腎小球毛細血管基底膜外側的髒層上皮細胞，因其胞漿在基底膜表面形成偽足樣突起而得名。足突之間的裂孔膜（split mernbrane）是腎小球濾過的最後一道屏障，因此足細胞損傷將導致蛋白尿出現。
腎小球內有三種固有細胞：系膜細胞、內皮細胞、足細胞。不同的病因可導致不同固有細胞的損傷，在臨床上表現為不同類型的腎小球疾病。其中足細胞受損後，臨床主要表現為蛋白尿，典型的表現為大量蛋白尿。由於隨著對足細胞生物學研究的深入，尤其是在發現足細胞表達的一些特異性蛋白分子之後，足細胞已被認為是參與各種原發性或繼發性腎小球疾病進展的關鍵細胞。
臨床表現
原發性足細胞病常以微小病變、局灶節段性腎小球硬化以及膜性腎病的表現形式而發病。而繼發性足細胞病常見於感染相關性、藥物相關性、金屬類藥物相關性、自身免疫性、腫瘤相關性、腎移植相關性膜性腎病。
1.以微小病類型發病的臨床表現。
⑴發病特點：該類型發病常見於兒童，發病高峰年齡為2至6歲；性別比，男女比為2至2.5比1。如成人發病，以30至40歲多見，男女比約為2比1。
⑵發病率：人群發病率為萬分之二，占兒童腎病綜合徵的75%至90%以上。成人發病率為萬分之一，占16歲以上原發性腎病綜合徵患者的15%至20%。
⑶前驅病：約三分之一患者病前有上呼吸道感染或其他感染。
⑷起病大多較急，典型病例首發症狀多為明顯的腎病綜合徵，血壓正常。
⑸血尿：20%患者可見不同程度的鏡下血尿，隨著年齡增大，鏡下血尿發病率也增加，特別是在60歲以上的患者中，由於腎間質炎症、纖維化、血管病變，鏡下血尿的發病率更高，但肉眼血尿罕見。
⑹蛋白尿：嚴重病例中，24小時尿蛋白可超過40克。兒童中尿蛋白是典型的高選擇性蛋白尿，主要包括清蛋白及極少量大分子蛋白，如IgA、巨球蛋白C3；成人則表現不一，60歲以上的老年患者的微小病病型腎病，可表現為非選擇性蛋白尿，而且常伴有高血壓和GFR下降。
2.以局灶性節段性腎小球硬化型發病形式足細胞損傷後的臨床表現。
原發性局灶節段性腎小球固有細胞硬化症，主要是由於腎小球血流動力學的異常導致足細胞損傷。該類病人中存在著體液免疫與細胞免疫的損傷因素。
該類型病人的臨床表現：可發生任何年齡，但以青年為主，也可發生在兒童，人群發病率為萬分之一，男性多於女性。
臨床表現為持續性蛋白尿，以白蛋白為多見，典型病例以腎病綜合徵形式起病，約占50%，占原發性腎病綜合徵5%至20%。蛋白尿越多預後較差。
有50%至60%的患者有血尿；有高血壓和固有細胞功能損害者從10%至50%不等。
3.以膜性腎病形式發病的足細胞損傷後的臨床表現 。
以膜性腎病形式發病的患者，主要是以大量蛋白尿或腎病綜合徵為主要臨床表現。以足細胞損傷為主伴有腎小球基底膜均勻性增厚，瀰漫性足細胞下免疫複合物沉積，不伴有明顯細胞增生具有獨立特性的腎小球疾病的病理特點。根據導致足細胞損傷的病因和發病機理不同，可分為原發與繼發兩大類型。其臨床表現為：
⑴發病特點：可發生於任何年齡，以成人多見，高發年齡為35至40歲，約占成人原發性腎小球疾病的10%，占成人腎綜中的20%至30%
⑵發病率：國內資料統計顯示：以原發性膜性腎病形式發病的占所有原發性腎小球疾病的8.8%至11.6%。男性為女性的2倍。
⑶起病特點：起病隱匿，少數有前驅感染。
⑷蛋白尿：15%至20%以無症狀性蛋白尿為首發症狀，60%至80%表現為腎病綜合徵，均為非選擇性蛋白尿。
⑸血尿：成人鏡下血尿約占60%，兒童可有肉眼血尿。
⑹尿沉渣檢查：出現管型尿，少見卵圓形的脂滴，顆粒管型，透明管型和脂肪管型，但紅細胞管型很少見。
⑺血壓變化：早期血壓可正常，隨著病程進展，約50%的患者出現高血壓，可隨病情緩解而消失。
⑻水腫：有80%足細胞損傷的病人有浮腫。
⑼免疫指標：患者血內可查到免疫複合物，但無特異性抗原，補體水平正常，若補體水平下降應考慮為繼發性對足細胞損傷。
⑽腎臟固有細胞功能變化：早期患者各固有細胞功能可正常。約50%的原發足細胞損害，患者可多年保持大量蛋白尿或表現為腎病綜合徵，而對腎小球各固有細胞功能無太大影響，有25%的患者其足細胞損傷可有自然緩解趨勢，只有25%的足細胞損傷患者會進展為固有細胞功能衰竭。
發病機理
足細胞是腎小囊髒層上皮細胞，附著於腎小球基底膜（GBM）的外側，連同GBM和毛細血管內皮一起構成了腎小球血液濾過屏障。足細胞特殊的解剖性質，使得其體內研究較為困難；又由於正常成年人體的腎臟足細胞是一種終末分化細胞，體外培養的原代細胞不能增殖，所以過去的足細胞體外研究工作開展得很少。直到20世紀90年代中期用轉基因的方法建立了條件培養的永生代小鼠足細胞系，才使得對足細胞結構性質的認識及其在腎小球疾病中的作用及機理的研究取得了突破性的進展。
足細胞是腎小球濾過膜的一道重要屏障。它不僅參與構成濾過膜的機械屏障和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細血管襻的正常開放、緩解靜水壓的衝擊力、合成腎小球基底膜（GBM）基質以及維護GBM代謝平衡中起重要作用。此外，足細胞還分泌血管內皮細胞生長因子（VEGF），調控內皮細胞功能。因此，足細胞損傷不僅帶來自身功能與結構異常，結構破壞和腎小球硬化的發生。
足細胞在GBM上的穩定附著和發揮正常功能是靠一組足細胞相關蛋白來維繫的。根據足細胞相蛋白分布和功能的不同，可將其分為裂孔膜蛋白、頂膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。
裂孔膜蛋白構成的裂孔膜複合體保證了濾過膜屏障作用。頂膜蛋白多為一些帶負電荷的分子（如podocalyxin），是濾過膜電荷屏障的主要成分。骨架蛋白則在維持足突正常結構中起關鍵作用，而基底膜蛋白功能異常將直接影響足細胞在GBM上的錨錠和它的穩定性。雖然，上述四組分子功能各異，但是，它們又相互影響，往往一個環節受損會連帶影響向其他部位分子的功能。因此，不論是裂孔膜蛋複合體的解離，頂膜區電荷屏障的削弱，還是細專骨架蛋白結構的破壞以及足細胞附著力的減弱，三者中任何一個環節受損都將導致足細胞病變。很多原因可以導致足細胞損傷，它們的作用方式不同，引發的病變也不同。
微小病變性腎病和FSGS患者足細胞足突廣泛融合是其超微結構的主要特點。足突融合首先表現為三突寬度增加，裂孔消失。融合的足突與GBM粘連，足突下間隙面積減小，腎小球濾過率（GFR）下降。除了足突融合外，足細胞損傷有3種表現形式：①細胞發生退行性變，數目減少，導致硬化性。在損傷因素持續存在的情況下足細胞出現微小病變性腎病及局灶節段性腎小球硬化。細胞肥大，伴細胞器肥大，胞飲小體增多。足細胞脫落，足細胞數目減少。殘存的足細胞代償性工作，這種長期應激狀態將加速足細胞的損傷和脫落，從而使GBM裸露。裸露的GBM不僅可以與其毗鄰的毛細血管襻發生粘連，而且，還將與包曼囊壁粘連。上述病變的進行性發展，最終導致球性硬化。裸露的GBM與包曼囊壁粘連帶來的另一個後果是原尿無法正常進入尿囊腔經尿極排出，而是向包曼囊壁內滲透，使包曼囊壁分層。該現象稱為尿液的反向滲漏。這種情況將帶來兩個後果，其一是腎小球濾過液沿分層的包曼囊壁向周邊延伸，可擴展至腎小球旁器，加重腎小球血管極的病變。向尿極擴展的結果可導致小球與近端小管連線處狹窄，甚至出現腎小球與腎小管分離，即所謂無腎小管的腎小球，造成整個腎單位廢棄。另一個後果是，原尿可以通過GBM與包曼囊壁粘連處滲人腎間質，原尿中大量的蛋白質以及炎性因子礙觸發問質局部的炎症反應，加速腎小管間質病變及纖維化。②壁層上皮細胞反應性增生。足細胞在致病因素刺激後可以反應性地出現大量微絨毛，這類微絨毛結構在向尿囊內延伸的過程中可與壁層上皮細胞接觸，刺激壁層上皮細胞增殖。此外，很多致病因子，如活性氧和蛋白水解酶等，在導致足細胞損傷的同時，往往也破壞了GBM的完整性，血漿成分滲漏入包曼囊腔內也將刺激壁層上皮細胞增殖，出現“新月體樣病變”，阻塞包曼囊控，擠壓毛細血管襻，造成腎小球硬化。③足細胞去分化，細胞增殖，導致塌陷型FSGS的發生。成人足細胞是一個終末分化的細胞，其增殖能力很低。一些特殊病因，如病毒感染可以導致足細胞去分化，重獲增殖能力。研究發現在這種情況下正常足細胞標誌性蛋白丟失，反應細胞增殖的標記物表達增高，細胞增殖，細胞形態也相應發生變化，胞體變圓，細胞與GBM的附著力下降，易脫落至包曼囊腔中。這種患者尿液中可以發現脫落的足細胞。有學者根據足細胞損傷機制不同，將足細胞病分為足細胞數目正常；足細胞數目減少和足細胞數目增加。
值得指出的是，足細胞病變固然是FSGS病變形成的核心，但是在這個過程中也伴隨著壁層上皮細胞、GBM和內皮細胞的受累，它們的功能異常加重了病變的形成和進展。
雖然，FSGS病變主要在腎小球，但是突出的腎小管間質病變同樣是FSGS的一個特點。腎小管間質病變形成與下列因素有關：①大量蛋白尿致腎小管上皮細胞損傷；②腎小球節段硬化，尤其是血管極硬化性病變致出球小動脈狹窄，相應腎單位缺血性損傷；③腎小球毛細血管襻與包曼囊壁粘連使尿液反滲入腎問質，觸發問質炎症反應。此外，一些導致足細胞病變的因素可能也同時直接攻擊了腎小管上皮細胞（如有機溶劑等），使其功能和結構發生改變，進而觸發後續的問質病變以及問質纖維化。研究發現，在一些早期FSGS患者腎活檢標本中發現近端和遠端腎小管出現異常的凋亡信號，而且其出現與患者的預後直接相關。
