藥品生產質量管理工程[化學工業出版社2008年出版圖書]

《藥品生產質量管理工程》是化學工業出版社2008年出版圖書。

內容簡介

本書從系統工程的角度，圍繞藥品生產的全過程，探討管理與藥品質量之間的關係，全面介紹藥品生產質量管理的基本要素。重點對影響藥品質量的廠房設計、工藝布局、生產管理、質量管理、設施設備的驗證、無菌製劑及製藥工藝用水系統等內容進行詳細介紹。本書編寫中，及時跟蹤國家最新GMP動態（討論三稿），介紹了2007年SFDA最新發布的GMP認證標準、註冊標準、藥品召回管理辦法等；也適當介紹了歐盟GMP的概況、特點及與我國GMP的主要區別。

圖書目錄

第1章概論1
1.1藥品和藥品管理1
1.1.1藥品特殊性1
1.1.1.1藥品的定義1
1.1.1.2藥品的特殊性1
1.1.2藥品分類2
1.1.2.1原料藥和藥物製劑2
1.1.2.2現代藥和傳統藥3
1.1.2.3處方藥和非處方藥3
1.1.3藥品管理3
1.1.3.1藥品管理法概述4
1.1.3.2藥品監管的法律體系4
1.2藥品生產企業管理5
1.2.1藥品生產的基本概念5
1.2.2開辦藥品生產企業5
1.2.2.1藥品生產企業的分類5
1.2.2.2《藥品生產企業許可證》
制度5
1.2.2.3開辦藥品生產企業的
必備條件6
1.2.2.4開辦藥品生產企業應提交的
申請材料6
1.2.3藥品註冊管理6
1.2.3.1註冊的基本概念6
1.2.3.2現行《註冊辦法》的框架7
1.2.3.3現行《註冊辦法》的特點7
1.2.3.4藥品註冊的主要術語7
1.2.4國家藥品標準9
1.2.4.1藥典9
1.2.4.2藥品註冊標準9
1.2.4.3生產工藝10
1.2.5藥品委託生產需經過批准10
1.2.6藥品不良反應報告制度10
1.2.6.1藥品不良反應的類型10
1.2.6.2藥品不良反應報告和監測11
1.2.6.3藥品不良反應報告程式11
1.2.7藥品召回制度11
1.2.7.1藥品召回制度的基本概念11
1.2.7.2《藥品召回管理辦法》
主要內容12
1.2.7.3藥品召回實例13
1.3GMP和GMP認證13
1.3.1藥害事件的教訓13
1.3.2GMP的產生和發展趨勢14
1.3.2.1美國的GMP14
1.3.2.2WHO的GMP15
1.3.2.3歐盟的GMP16
1.3.2.4GMP的發展趨勢17
1.3.3我國GMP發展歷程18
1.3.4GMP的基本要求20
1.3.4.1GMP的目的20
1.3.4.2基本要求21
1.3.5GMP認證21
1.3.5.1GMP認證的概念21
1.3.5.2GMP認證的管理22
1.3.5.3認證後的監督檢查23
1.4系統工程和藥品生產質量管理工程24
1.4.1工程的概念24
1.4.2系統工程24
1.4.2.1系統24
1.4.2.2系統的特性24
1.4.2.3系統工程25
1.4.3製藥企業系統管理25
1.4.3.1系統管理的基本原則25
1.4.3.2系統管理的活動內容26
1.4.4質量管理工程26
1.4.4.1質量26
1.4.4.2質量管理27
1.4.4.3全面質量管理27
1.4.4.4開展全面質量管理的三項
基礎28
1.4.4.5ISO 9000族標準28
1.4.4.6質量管理的八項原則30
1.4.5藥品生產質量管理工程30
1.4.5.1藥品質量內涵的變化30
1.4.5.2藥品質量特性31
1.4.5.3藥品質量管理體系32
1.4.5.4無菌保證，過程控制優於
成品檢驗32
1.4.5.5藥品生產質量管理工程33
1.4.5.6PQE與GMP的異同34
1.5典型案例——“齊二藥”假藥案的
教訓34
1.5.1案件回放34
1.5.2對“齊二藥”假藥案的查處34
1.5.2.1聯合調查組調查意見34
1.5.2.2國務會議作出處理決定35
1.5.3造假者王××：偽造證件，
假原料“貼牌”變正規產品35
1.5.4庭審實錄：五名被告驚爆假藥
生產內幕35
1.5.5對“齊二藥”假藥案的思考36
思考題36
參考文獻36
第2章藥廠（車間）設計38
2.1藥廠（車間）設計的基本程式38
2.1.1藥廠（車間）設計的工作階段38
2.1.1.1設計前期工作階段38
2.1.1.2設計中期工作階段38
2.1.1.3設計後期工作階段39
2.1.2藥廠選址與總圖布置39
2.1.2.1藥廠選址與質量39
2.1.2.2總圖布置與質量39

2.1.3藥廠（車間）設計的常用規範與
標準41
2.2藥廠（車間）工藝流程設計42
2.2.1藥廠（車間）工藝流程設計的
重要性與任務42
2.2.2藥廠（車間）工藝流程設計的
基本程式42
2.2.3工藝流程設計的技術處理43
2.3藥廠（車間）布置設計48
2.3.1概述48
2.3.1.1藥廠（車間）布置的重要性
和目的48
2.3.1.2藥廠（車間）布置設計的
特點48
2.3.1.3車間組成48
2.3.1.4車間布置設計的內容和
步驟48
2.3.2車間的總體布置49
2.3.2.1廠房形式49
2.3.2.2廠房平面布置49
2.3.2.3廠房立面布置49
2.3.2.4輔助車間及行政生活部分的
布置50
2.3.2.5質量控制區的布置50
2.3.2.6無菌產品生產的隔離技術50
2.3.3車間布置設計的基本要求51
2.3.4藥廠潔淨車間設計的技術要求51
2.3.5設備設計、選型與布置57
2.3.5.1設備結構設計要求57
2.3.5.2設備材質、外觀和安全
要求58
2.3.5.3設備安裝與檢修的要求59
2.3.5.4對公用工程的要求59
2.4管道布置設計60
2.4.1概述60
2.4.1.1管道設計的作用和目的60
2.4.1.2管道設計的條件60
2.4.1.3管道設計的內容60
2.4.2管道、閥門和管件的選擇60
2.4.2.1管道60
2.4.2.2閥門61
2.4.2.3管件61
2.4.2.4管道的連線61
2.4.2.5管道設計的基本要求61
2.5藥品生產環境64
2.5.1GMP對藥廠潔淨室的環境控制
要求64
2.5.1.1潔淨度分區、GMP所要求的空氣潔淨級別及換氣次數64
2.5.1.2對廠房的要求64
2.5.1.3對人員和物料淨化的要求65
2.5.1.4對設施的要求65
2.5.1.5對壓差控制的要求65
2.5.1.6對溫度和濕度的要求65
2.5.1.7對水池和地漏的要求65
2.5.1.8對微生物和塵埃的要求65
2.5.1.9對風量的要求65
2.5.1.10對建築與裝飾的要求66
2.5.1.11特殊要求66
2.5.2空調淨化系統設計的原則與
程式66
2.5.3空調淨化系統的空氣處理67
2.5.3.1大氣塵粒的特性和分布與
除塵排風系統67
2.5.3.2空氣過濾機理和特性與
空氣過濾器68
2.5.3.3空氣中含塵濃度、細菌的
測定方法70
2.5.3.4空氣的熱濕與消毒處理
系統70
2.5.3.5潔淨區氣流組織71
2.5.3.6特殊設定要求72
2.5.4空氣淨化設計73
2.5.4.1空氣淨化系統的組成73
2.5.4.2潔淨室內空氣相關設計參數
的確定與計算73
2.5.4.3潔淨室新風量、送風量的
計算與排風系統設計74
2.5.4.4局部淨化設備76
2.5.5藥廠空氣潔淨技術的套用76
2.5.5.1典型藥品車間76
2.5.5.2人流和物流80
2.5.5.3藥廠淨化空調系統示例81
2.5.6藥廠潔淨室設計中的節能措施
探討81
2.5.6.1設計合理的建築布局81
2.5.6.2設計合理的工藝條件81
2.5.6.3設計合理的工藝裝備92
2.5.6.4設計合理的空調淨化系統92
思考題92
參考文獻92
第3章生產管理93
3.1生產和生產管理的概念和基本內容93
3.2生產計畫和控制94
3.2.1生產計畫94
3.2.1.1生產計畫的層次94
3.2.1.2生產能力的計畫95
3.2.1.3制訂生產計畫的一般步驟
和編制方法95
3.2.2物料需求計畫96
3.3採購和庫存管理98
3.3.1採購的作用98
3.3.2採購的基本任務和職能層次
劃分99
3.3.3庫存管理99
3.4現代企業生產運作模式介紹100
3.5設備管理101
3.5.1設備管理理論的歷史演變102
3.5.2GMP對設備管理的要求103
3.5.3設備管理的過程103
3.5.3.1設備的選擇和購買103
3.5.3.2設備的安裝、調試和驗證104
3.5.3.3設備的使用106
3.5.3.4設備的維護107
3.5.3.5設備的更新和改造109
3.5.4設備的資產管理、技術資料管理
和備品備件管理109
3.5.4.1設備的資產管理109
3.5.4.2技術資料的管理109
3.5.4.3備品備件的管理110
3.6生產過程管理110
3.6.1生產指令和批號管理110
3.6.2物料管理111
3.6.2.1物料的標識111
3.6.2.2物料的接收111
3.6.2.3物料的貯存和狀態標識112
3.6.2.4不合格物料的管理112
3.6.2.5自動化倉庫的套用113
3.6.3生產過程的控制114
3.6.3.1配料控制114
3.6.3.2半成品的貯存115
3.6.3.3包裝管理115
3.6.3.4返工管理116
3.6.3.5混藥/混批的防止117
3.6.4生產管理檔案119
3.6.4.1工藝規程119
3.6.4.2標準操作規程119
3.6.4.3批生產記錄120
3.6.5衛生管理120
3.6.5.1生產區域的清潔121

3.6.5.2人員衛生管理123
3.6.5.3物料出入與設備清潔124
3.7人力資源管理與GMP培訓125
3.7.1人力資源管理的內容125
3.7.1.1人力資源的吸引與選拔125
3.7.1.2人力資源的評價125
3.7.1.3人力資源的獎勵126
3.7.1.4人力資源的發展126
3.7.2人力資源管理的流程126
3.7.3企業的績效評估126
3.7.3.1績效評估的作用126
3.7.3.2績效評估的程式126
3.7.3.3績效評估的要求127
3.7.4人員的培訓和發展127
3.7.4.1人員培訓的流程127
3.7.4.2人員培訓的方式127
3.7.4.3培訓效果的評價127
3.7.4.4GMP對人員培訓的要求128
思考題129
參考文獻130
第4章質量管理131
4.1質量管理的發展歷程131
4.1.1質量管理髮展的三個階段131
4.1.221世紀的質量管理132
4.2GMP質量管理檔案體系132
4.2.1GMP 檔案的組織與策劃132
4.2.1.1GMP檔案的組織132
4.2.1.2GMP檔案的策劃133
4.2.1.3質量手冊133
4.2.1.4管理檔案134
4.2.1.5技術檔案134
4.2.1.6記錄和表格135
4.2.1.7GMP質量管理檔案全生命
周期的管理135
4.3質量管理體系136
4.3.1質量管理體系的基本概念136
4.3.2企業建立和健全質量管理體系
的基礎136
4.3.3製藥企業質量管理體系137
4.3.3.1製藥企業質量管理體系的
核心是實施GMP137
4.3.3.2製藥企業質量管理體系的
設計原則137
4.3.3.3製藥企業質量管理體系
要素138
4.3.3.4質量保證、GMP及質量控制
的關係139
4.4 藥品生產企業實施GMP諸要素141
4.4.1管理層的職責141
4.4.2質量管理機構及職責142
4.4.3人員的培訓142
4.4.3.1基本要求142
4.4.3.2培訓內容143
4.4.3.3培訓效果的評估143
4.4.4藥品生產質量授權人制度143
4.4.4.1一般原則143
4.4.4.2對藥品放行負責人的資質
要求143
4.4.5藥品召回的管理145
4.4.5.1《藥品召回管理辦法》的
公布實施145
4.4.5.2企業制定召回計畫和組織
實施145
4.4.6藥品批評價和放行規程147
4.4.6.1成品批檔案147
4.4.6.2批評價職責147
4.4.6.3批評價一般流程148
4.4.6.4成品的放行148
4.4.6.5趨勢分析149
4.4.6.6批檔案歸檔149
4.4.7偏差管理149
4.4.7.1概述149
4.4.7.2偏差分類和糾偏措施149
4.4.7.3偏差管理職責149
4.4.7.4偏差處理程式150
4.4.8質量投訴的管理152
4.4.8.1質量投訴的定義和法規
要求152
4.4.8.2質量投訴對企業的現實
意義152
4.4.8.3質量投訴的機構和職責152
4.4.8.4質量投訴的分類153
4.4.8.5投訴的處理流程153
4.4.8.6投訴的趨勢分析154
4.4.8.7投訴的年度總結154
4.4.9上市產品的穩定性考察154
4.4.9.1概述154
4.4.9.2穩定性考察的條件設計155
4.4.9.3穩定性數據的評價155
4.4.9.4穩定性數據的趨勢分析155
4.4.10變更管理156
4.4.10.1概述156
4.4.10.2變更的分類156
4.4.10.3變更管理程式156
4.4.11供應商的確認和管理157
4.4.11.1GMP對供應商管理的
要求157
4.4.11.2供應商管理對製藥企業的
現實意義158
4.4.11.3供應商的確認和管理158
4.4.11.4供應商信息管理159
4.4.11.5企業與供應商的戰略合作
關係160
4.4.12實驗室管理160
4.4.12.1概述和GMP要求160
4.4.12.2實驗室管理基本要素160
4.4.13參數放行162
4.4.13.1參數放行的概念與歷史
背景162
4.4.13.2參數放行的基本條件162
4.4.13.3實施參數放行的意義163
4.5藥品生產質量管理體系審核164
4.5.1質量管理體系審核的概念及
作用164
4.5.2質量管理體系審核的內容164
4.5.3質量管理體系審核的形式164
4.5.4藥品生產企業GMP自檢164
4.5.4.1GMP對自檢的要求164
4.5.4.2GMP自檢的目的和作用165
4.5.4.3企業開展GMP自檢165
4.6藥品生產企業質量改進167
4.6.1質量改進的基本概念167
4.6.2質量改進對製藥企業的現實
意義168
4.6.2.1製藥企業面臨的挑戰168
4.6.2.2質量改進對製藥企業的
現實意義168
4.6.3質量改進的管理169
4.6.3.1質量改進的組織169
4.6.3.2質量改進的管理169
4.6.4質量改進的工作方法169
4.6.5質量改進的實施170
思考題171
參考文獻171
第5章驗證173
5.1驗證概述173
5.1.1驗證的起源173
5.1.2驗證的定義173
5.1.3驗證的意義173
5.1.4驗證的原則要求及範圍174
5.1.4.1驗證的原則要求174
5.1.4.2驗證的範圍174

5.2驗證的分類175

5.2.1前驗證175

5.2.1.1前驗證的概述175

5.2.1.2前驗證的術語175

5.2.1.3實施前驗證的一般步驟176

5.2.1.4設計確認176

5.2.1.5安裝確認177

5.2.1.6運行確認178

5.2.1.7性能確認178

5.2.1.8工藝及產品驗證179

5.2.2同步驗證180

5.2.3回顧性驗證180

5.2.3.1採用回顧性驗證應具備的

必要條件180

5.2.3.2回顧性驗證的一般步驟及

要點181

5.2.4再驗證181

5.2.4.1法規要求的強制性再驗證182

5.2.4.2發生變更時的改變性再

驗證182

5.2.4.3定期再驗證182

5.3實施驗證的程式182

5.3.1建立驗證組織機構182

5.3.2提出驗證項目183

5.3.3制定驗證方案及審批183

5.3.4組織實施驗證183

5.3.5驗證合格標準的確定184

5.3.6撰寫驗證報告及批准184

5.3.7驗證檔案的管理184

5.4驗證檔案185

5.4.1驗證檔案的標識編碼185

5.4.2驗證檔案的形成程式185

5.4.3驗證檔案的組成185

5.4.3.1驗證總計畫186

5.4.3.2驗證計畫187

5.4.3.3驗證方案187

5.4.3.4驗證原始記錄187

5.4.3.5驗證報告187

5.4.3.6驗證小結187

5.4.3.7驗證總結報告188

5.5清潔驗證專題188

5.5.1清潔驗證概述188

5.5.2清潔方法的選定189

5.5.2.1清潔方式189

5.5.2.2清潔規程內容189

5.5.2.3選用清潔劑的原則189

5.5.3清潔驗證的合格標準190

5.5.3.1最難清潔物質190

5.5.3.2最難清潔部位和取樣點190

5.5.3.3殘留量限度的確定190

5.5.3.4微生物含量限度191

5.5.4取樣與檢驗方法學192

5.5.4.1最終淋洗水取樣192

5.5.4.2擦拭取樣192

5.5.5清潔方法的最佳化193

5.5.5.1選擇最難清潔的產品為

參照產品193

5.5.5.2將多個產品分組194

5.5.5.3將多種設備分組194

5.5.6清潔驗證方案194

5.5.7清潔規程的再驗證194

5.5.8清潔驗證方案示例195

5.6設備驗證專題196

5.6.1壓片機設備驗證示例196

5.6.2隧道式乾熱滅菌器驗證示例201

思考題204

參考文獻204

第6章無菌藥品生產質量管理205

6.1無菌藥品概述205

6.1.1無菌和無菌操作法205

6.1.1.1無菌藥品定義205

6.1.1.2滅菌和無菌操作法205

6.1.2無菌檢查的局限性205

6.1.3無菌保證水平206

6.1.4注射劑的特點207

6.1.4.1注射劑的質量要求207

6.1.4.2注射劑的安全風險207

6.2潔淨生產區的環境控制208

6.2.1潔淨室（區）及其分級208

6.2.2潔淨生產區的關鍵控制區210

6.2.2.1關鍵控制區的概念210

6.2.2.2關鍵控制區的環境監控210

6.2.3淨化空調系統211

6.2.3.1傳統空氣淨化的弊端211

6.2.3.2生物潔淨技術211

6.2.4無菌隔離操作技術212

6.2.5吹/灌/封技術212

6.3注射劑生產工藝及平面布置213

6.3.1可最終滅菌藥品213

6.3.1.1可最終滅菌藥品生產工藝213

6.3.1.2最終滅菌生產工藝的特殊

要求213

6.3.2非最終滅菌藥品214

6.3.2.1非最終滅菌藥品生產工藝214

6.3.2.2非最終滅菌生產工藝的特殊

要求214

6.3.3無菌製劑生產工藝平面布置

原則215

6.3.4生產工藝平面布置示例215

6.4無菌藥品生產管理217

6.4.1無菌藥品生產管理原則217

6.4.2對物料的要求217

6.4.2.1無菌組分217

6.4.2.2對無菌容器、密封件的

要求218

6.4.3滅菌前微生物控制要求219

6.4.4無菌配製過程的要求219

6.4.5對設備的要求219

6.4.6對無菌藥品容器封口的要求219

6.4.7對衛生的要求220

6.4.8批的劃分和批記錄審查要求220

6.4.9對無菌操作人員的要求220

6.4.9.1無菌操作人員的培訓221

6492建立對無菌操作人員的監控

計畫221

6493不同潔淨區人員的著裝

要求221

65對無菌檢驗的要求222

651微生物實驗室控制222

652取樣222

653陽性檢測結果的調查223

6531調查過程223

6532評價和處理223

66預防和清除熱原污染224

661熱原的概念224

662污染熱原的途徑224

663預防熱原的措施224

664除去熱原的方法225

67滅菌方法及設備225

671概述225

672濕熱滅菌法226

6721濕熱滅菌法簡介226

6722濕熱滅菌的設備227

6723熱壓滅菌器使用的注意

事項227

6724流通蒸汽滅菌法和煮沸

滅菌法227

6725低溫間歇滅菌法228

673乾熱滅菌法228

6731乾熱滅菌法簡介228

6732乾熱滅菌的主要設備228

674輻射滅菌法229

675氣體滅菌法229

676過濾除菌法230

68工藝驗證231

681概述231

682滅菌程式驗證231

683工藝驗證的項目232

684無菌灌封模擬試驗232

思考題234

參考文獻234

第7章藥品生產工藝用水235

71法規對工藝用水的要求235

711工藝用水的概念235

712GMP對工藝用水的規定236

713中國、歐洲、美國藥典工藝用水

指標對比237

72飲用水處理238

721水系統的動態變化和不可靠性238

7211原水水質的動態變化238

7212工藝用水處理系統的不

穩定性238

722飲用水的處理239

7221混凝239

7222沉澱與澄清239

7223砂濾239

7224軟化239

73純化水的製備240

731純化水製備典型流程240

732純化水的預處理系統240

7321各種除鹽工藝對進水水質

指標的要求242

7322純化水系統預處理方法

選擇的原則243

7323純化水預處理的方法243

733純化水的精處理245

7331蒸餾法245

7332離子交換法(DI)245

7333反滲透法246

7334電法去離子248

7335超濾248

7336微孔過濾250

7337幾種主要分離膜的比較251

74注射用水的製備251

741蒸餾法製備注射用水典型流程252

7411原料水貯罐252

7412多效蒸餾水機252

7413蒸餾水機熱交換器252

7414純蒸汽發生器252

7415注射用水貯罐253

7416注射用水水泵253

7417換熱器254

7418配水循環管路254

7419控制系統255

74110蒸餾法製備注射用水的

主要要點255

74111蒸餾法製備注射用水質量

控制的方法255

742反滲透法製備注射用水255

75工藝用水系統內微生物的控制257

751工藝用水系統中微生物的污染257

7511外源性污染257

7512內源性污染257

7513細菌性熱原污染257

752工藝用水系統中微生物的鑑別258

7521微生物的培養258

7522微生物的檢測分析方法258

753工藝用水系統的消毒滅菌258

7531化學消毒滅菌258

7532熱消毒滅菌259

7533紫外線消毒滅菌259

7534消毒滅菌過程應注意的

問題259

754工藝用水系統水質的警戒水平

與標準水平259

76工藝用水系統的運行管理與維護260

761工藝用水系統的運行管理260

762工藝用水系統的維護260

7621工藝用水系統維護的原則

與頻率260

7622工藝用水系統的預防性

維護保養261

7623工藝用水系統維護保養的標準

操作規程261

77工藝用水系統的日常監控262

771日常線上監控、間隙監控及

取樣分析262

772日常監控取樣點布置和取樣

頻率262

773工藝用水系統水質測試指標262

78工藝用水系統的驗證262

781典型純化水系統的驗證262

782驗證確認後的監控和變更控制265

7821定期抽樣檢測265

7822變更的控制265

7823工藝用水系統的維護265

783工藝用水系統的再驗證265

思考題265

參考文獻266