簡介
【中文名稱】： 華福靈
【簡寫拼音】： HFL
【英文名稱】： Warfarin
【所屬類別】：抗凝血藥
概述
華福靈是目前套用最廣泛的口服抗凝藥，為雙香豆素衍生物。本品通過與維生素K競爭羧化酶，阻礙凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的激活和阻滯抗凝蛋白C9、Cl0及S，達到抗凝作用，使凝血酶原時間（PT）延長，對已經形成的凝血因子無作用，故起效緩慢而且體外無抗凝作用。本品可以透過胎盤，導致胎兒宮內出血和骨骼異常，但乳汁中含量極低。臨床用於預防或治療血管內血栓形成及手術或受傷後引起的血栓性靜脈炎等。
藥物說明
【別名】 苄丙酮香豆素鈉;華法令鈉;華福靈;苄酮香豆素鈉 ,華法林鈉,華法林
【外文名】Warfarin
【分類】循環系統藥物>抗血栓藥物>抗凝劑
【劑型】1.華福靈鈉：2.5mg，3mg；2.可密定：1mg，2mg，3mg，5mg。
【華福靈的藥理作用】華福靈為間接作用的抗凝劑，通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，從而發揮抗凝作用。肝臟微粒體內的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉變為γ-羧基谷氨酸，後者再與鈣離子結合，才能發揮其凝血活性。華福靈的作用是抑制羧基化酶，而對已經合成的上述因子並無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內相對耗竭後，才能發揮抗凝效應，所以華福靈起效緩慢，僅在體內有效，停藥後藥效持續時間較長，直到維生素K依賴性因子逐漸恢復到一定濃度後，抗凝作用才消失。此外，華福靈尚能誘導肝臟產生維生素K依賴性凝血因子前體物質，並釋放入血，其抗原性與有關凝血因子相同，但無凝血功能，相反地有抗凝血作用，並能降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。因此在華福靈作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ．Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成減少，而“假凝血因子”即“維生素K拮抗劑誘導蛋白”增多，達到抗凝效應。華福靈的藥動學參數更穩定，故優於其他口服抗凝劑（如茴茚二酮、苯丙羥香豆素和雙香豆素等）。只有當患者對華福靈不耐受時，其他口服抗凝劑才作為首選，但它們與華福靈相比，在安全性或有效性方面均不具任何優越性。在非風濕性心房顫動患者預防腦卒中時，華福靈療效明顯優於阿司匹林。但在治療或預防妊娠患者血栓形成或栓塞時，皮下或靜脈注射肝素則優於華福靈，因為後者易通過胎盤。
【適應症】1.用於防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與發展，如治療下肢深靜脈血栓、閉塞性血栓性靜脈炎，降低肺栓塞的發病率和病死率，減少外科大手術、風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜手術等的靜脈血栓發生率。
2.心肌梗死的輔助用藥，如心房顫動伴肺栓塞的治療、冠狀動脈閉塞的輔助治療。
3.長期持續抗凝，血栓栓塞性疾病、手術後或創傷後，心肌梗死，曾有血栓栓塞病患者及有術後血栓併發症危險者。
【用量用法】 口服：成人開始時每日１０～１５ｍｇ，３日後根據凝血酶原時間或凝血酶原活性來確定維持量，其範圍為每日２～１０ｍｇ。用藥期間凝血酶原時間應保持在２５～３０秒，凝血酶原活性至少應為正常值的２５％～４０％。不能用凝血時間或出血時間代替上述２項指標作為監測方法。
【注意事項】 1.主要不良反應是出血，最常見為鼻衄、牙齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。無測定凝血酶原時間或凝血酶原活性的條件時，切勿隨便使用本品，以防過量引起低凝血酶原血症，導致出血。凝血酶原時間超過正常的２．５倍（正常值為１２秒）、凝血酶原活性降至正常值的１５％以下或出現出血時，應立即停藥。嚴重時可用維生素Ｋ口服（４～２０ｍｇ）或緩慢靜注（１０～２０ｍｇ），用藥後６小時凝血酶原時間可恢復至安全水平。必要時，也可輸入新鮮全血、血漿或凝血酶原複合物。 2.有出血傾向病人，如血友病、血小板減少性紫癜、嚴重肝腎疾病、活動性消化性潰瘍、腦、脊髓及眼科手術病人禁用。 3.以下情況需慎用：惡病質、衰弱、發熱、慢性酒精中毒、活動性肺結核、充血性心力衰竭、重度高血壓、亞急性細菌性心內膜炎、月經過多、先兆流產等。 4.在長期套用最低維持量期間，如需進行手術，可先靜注維生素Ｋ１注射液５０ｍｇ，但進行中樞神經系統及眼科手術前，應先停藥。胃腸手術後，應查大便潛血。 5.乙醯水楊酸、保泰松。羥基保泰松、水合氯醛、雙硫醒、利尿酸、奎尼丁、甲磺丁料、氯貝丁酯消炎痛、甲滅酸、奎寧、蛋白同化激素、四環素類、磺胺類等，能增強其抗凝血作用，從而增加出血傾向。 6.苯巴比妥、格魯米特和苯妥英鈉能加速本品的代謝，減弱其抗凝血作用。
【華福靈的禁忌症】
1.手術後3天內。
2.肝腎功能損害、嚴重高血壓、凝血功能障礙伴有出血傾向、活動性潰瘍、外傷、先兆流產禁用。
3.嚴重肝、腎臟疾病。
4.活動性消化性潰瘍。
5.腦、脊髓及眼科手術患者。
6.孕婦。
【注意事項】
1.（1）惡病質、衰弱或發熱；（2）慢性酒精中毒；（3）活動性肺結核；（4）充血性心力衰竭；（5）重度高血壓；（6）亞急性細菌性心內膜炎；（7）月經過多；（8）月經期；（9）先兆流產。
2.藥物對老人的影響：老年人用量應適當減少。
3.藥物對妊娠的影響：華福靈易通過胎盤並致畸胎及中樞神經系統異常，流產或死胎率均高達16%～17%。妊娠早期接受華福靈，可致“胎兒華福靈綜合徵”，表現為嚴重鼻發育不全，骨骺分離、視神經萎縮、小頭畸形、智力遲鈍。尚可導致胎兒心、胃腸道和（或）肝畸形等。妊娠後期3個月套用可引起母體及胎兒出血、死胎。因此在妊娠初期3個月及後3個月內禁用華福靈，而易栓症妊娠婦女在此期內抗凝治療可給予小劑量肝素。遺傳性易栓症婦女在妊娠中期（妊娠4～6個月），採用華福靈預防或治療血栓復發者，必須接受嚴密的實驗監測。
4.藥物對哺乳的影響：少量華福靈可分泌入乳汁，但乳汁及嬰兒血漿中藥濃度極低，對嬰兒無影響。
5.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）用藥期間應定時測定國際標準比值（INR維持在2.0～3.0），凝血酶原時原時間（應保持在25～30秒）。凝血酶原活性至少應為正常值的25%～40%（不能用凝血時間或出血時間代替上述二指標），並嚴密觀察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血，減少不必要的手術操作，避免過度勞累和易致損傷的活動；（2）療程中應隨訪檢查大便潛血及尿潛血等。
6.用藥時須嚴格掌握適應證，在無凝血酶原測定的條件時，切不可濫用華福靈、以防過量引起低凝血酶原血症，導致出血。
7.不同患者對華福靈的反應不一，用量務必個體化。
8.依據凝血酶原時原時間而調整用量，一般維持正常對照值的1.5～2.5倍或以抗凝治療的國際標準比值（INR）作監控，控制靶標INR範圍在2.0～3.0之間。
9.由於華福靈系間接作用的抗凝藥，半衰期長，給藥5～7天后療效才可穩定，故維持量的足夠與否務必觀察5～7天后才能判斷。
10.當凝血酶原時原時間已顯著延長至正常的2.5倍以上、或發生少量出血傾向時，應立即減量或停藥；當凝血酶原時原時間超過正常的2.5倍（正常值為12秒）、凝血酶原活性降至正常的15%以下或出現出血時，也應立即停藥。嚴重時可用維生素K口服（4～20mg）或緩慢靜脈注射（10～20mg），用藥後6h凝血酶原時原時間可恢復至安全水平；也可輸入冷凍血漿沉澱物、新鮮全血、血漿或凝血酶原複合原複合物。
11.對急需抗凝者應先選用肝素，一般在全量肝素已見抗凝作用後，再以華福靈鈉等香豆素類藥物進行長期抗凝治療。
12.華福靈過量易致出血。早期可有淤斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、傷口出血經久不愈、月經過多等。出血可發生在任何部位，特別是泌尿和消化道。腸壁血腫可致亞急性腸梗阻，也可見硬膜下和顱內血腫。任何穿刺均可引起血腫，嚴重時局部壓迫症狀
【華福靈的不良反應】
不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、瘙癢性皮疹、過敏反應和皮膚壞死。過量易致各種出血。早期表現有淤斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、傷口出血經久不愈和月經量過多等。出血可發生在任何部位，特別是泌尿道和消化道。腸壁血腫可致亞急性腸梗阻，也可見硬膜下顱內血腫和穿刺部位血腫。偶見不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、瘙癢性皮疹、過敏反應及皮膚壞死。大量口服甚至出現雙側乳房壞死、微血管病或溶血性貧血以及大範圍皮膚壞疽。
【華福靈的用法用量】
首劑3～5mg，第2天起根據凝血酶原時原時間調整劑量至維持量，使INR維持在2.0～3.0；年老體弱有出血危險者，可酌情使INR維持在1.6～1.8，但不應小於1.5。因其起效較肝素緩慢，如需要立即產生抗凝作用，可在開始用藥時套用肝素48～72h。兒童用量應個體化。
【藥物相互作用】
1.某些藥物，如阿司匹林、保泰松、羥基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯貝丁酯（安妥明）、磺胺類藥、丙磺舒等與血漿蛋白的親和力比華福靈強，競爭結果使游離的華福靈增多，增強抗凝作用。
2.一些藥物，如氯黴素、別嘌醇、單胺氧化化酶抑制藥、甲硝唑、西咪替丁等可抑制肝微粒體酶，使華福靈的代謝降低而增效。
3.減少維生素K的吸收和影響凝血酶原合成的藥物，如各種廣譜抗生素、長期服用液狀石蠟或考來烯胺（消膽胺）等，與華福靈合用能增強抗凝作用。
4.能促使華福靈與受體結合的藥物，如奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍，能增強華福靈的抗凝作用。
5.某些藥物，如大劑量阿司匹林、水楊酸類、前列腺素合成酶抑制藥、氯丙嗪、苯海拉明等能幹擾血小板功能，促使華福靈的抗凝作用更明顯。
6.華福靈不能與鏈激酶、尿激酶合用，否則易導致重危出血。
7.能增強華福靈抗凝作用的藥物還有丙硫氧嘧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖藥、磺吡酮（抗痛風藥）等，機制尚不明確。
8.腎上腺皮質激素和苯妥英鈉既可增加，也可減弱華福靈的抗凝作用，有導致胃腸道出血的危險，故一般不合用。
9.抑制華福靈吸收的藥物，包括制酸藥、輕瀉藥、灰黃黴素、利福平、格魯米特（導眠能）、甲丙氨酯（安寧）等，能減弱華福靈的抗凝作用。
10.維生素K、口服避孕藥和雌激素等藥物可競爭有關酶蛋白，促進因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，故能減弱華福靈的抗凝作用。
【專家點評】
華法華福靈為臨床常用的口服抗凝劑，凡需長期防止血栓栓塞者、華福靈為最合適的藥物。近年來，趨向於採用較小劑量，維持PT值為對照值的1.2～1.5倍，在絕大多數場合，此種治療方案既可防止血栓發生，又降低了出血併發症的發生。華福靈為雙香豆素類抗凝藥，適應證與雙香豆乙酯相似，也僅有用需長期持續抗凝者。具有抗凝和抗血小板聚集作用。華福靈作為口服抗凝藥在防治深靜脈血栓形形形成、房顫及換瓣患者繼發的血栓栓塞併發症和心肌梗死後的二級預防上有廣泛套用，但存在並發出血的危險。
【華福靈中毒】
華福靈是目前套用最廣泛的口服抗凝藥，為雙香豆素衍生物。本品通過與維生素K競爭羧化酶，阻礙凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的激活和阻滯抗凝蛋白C9、Cl0及S，達到抗凝作用，使凝血酶原時間（PT）延長，對已經形成的凝血因子無作用，故起效緩慢而且體外無抗凝作用。口服後12～24h顯效，1～3d達血藥濃度峰值，持續2～5d。本品可以透過胎盤，導致胎兒宮內出血和骨骼異常，但乳汁中含量極低。臨床用於預防或治療血管內血栓形成及手術或受傷後引起的血栓性靜脈炎等。[1]
【臨床表現】
1.噁心、嘔吐、食慾下降、精神不振、持久脫髮、皮炎、蕁麻疹、發熱、過敏反應等。
2.全身出血，如鼻出血、牙齦出血、皮膚紫癜、黑便、血尿及其他內臟出血或傷口出血等，出血可為大量，甚至發生休克，重要臟器出血或出血性休克，可導致死亡。
3.肝功能損害及膽汁淤積肝損傷。
4.系統性膽固醇微栓子形成、紫趾綜合徵。
【實驗室檢查】
紅細胞及血紅蛋白減少，凝血時間及凝血酶原時間均延長。[1]
【診斷】
華福靈中毒的診斷要點為
1.病史，有口服華福靈病史。
2.具有出血等中毒臨床表現。
3.實驗室檢查支持。
【治療】
1.引起出血者應立即停藥。誤服大量者應儘早進行催吐、洗胃及導瀉。
2.注射維生素K1，對抗雙香豆素類的抗凝作用，維生素K140mg/次，每2h一次肌肉注射，12h後改為每6h1次。也可維生素K125～150mg，靜脈注射（<10mg/min）。
3.必要時可輸新鮮血、新鮮冰凍血漿或凝血酶原複合物。
4.如需要鎮靜劑時，可套用水合氯醛、巴比妥類藥物、格魯米特（導眠能）、甲丙氨酯（眠爾通）等，因為這些藥物可增強肝臟代謝雙香豆素類藥物的酶的活性，因而減弱雙香豆素毒性。
【參考資料】
[1]張彧主編.急性中毒[M].西安：第四軍醫大學出版社，2008：186.
【規格】 片劑：２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ。 注射液：５０ｍｇ、７５ｍｇ。
