藥品信息
中文名稱：艾拉莫德
中文別名：N-[3-(甲醯胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺
英文名稱：Iguratimod
英文別名：iguratimod( R&D); T 614; N-[7-methanesulfonamido-4-oxo-6-(phenoxy)chromen-3-yl]formamide; Ailamode; N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl]methanesulfonamide
外觀：白色粉末
規格：企業標準含量：>99%
用途：慢作用抗風濕性藥。免疫調節劑，抗風濕藥。
作用機制
抗炎作用
① 艾拉莫德對急、慢性的炎症模型（如大鼠角叉菜膠足跖腫脹模型、佐劑誘導關節炎模型）均顯示出抗炎、鎮痛的作用。 ② 艾拉莫德不同於傳統的非甾體類抗炎藥物，對禁食老鼠沒有表現出消化道的潰瘍類不良反應。
③ 艾拉莫德能夠抑制高嶺土誘導的炎症反應中緩激肽
的增加。
④ 艾拉莫德在抑制花生四烯酸級聯反應方面與選擇性環氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制體外成纖維細胞釋放前列腺素，並且減少足跖腫脹炎性反應模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影響模型鼠的消化道黏膜中的PG水平。
抑制免疫球蛋白生成
① 小鼠B細胞培養中，艾拉莫德能夠顯著減少IgM的產生，並且通過脂多糖和/或IL-4的誘導向IgG1同型轉換。
艾得辛(艾拉莫德片)分子結構式② 在人類漿細胞瘤細胞系培養中（ARH-77細胞株），艾拉莫德能抑制自發性IgG抗體生成，但並不會影響細胞增殖。③ 在由自體T細胞和抗CD3 抗體誘導的人類外周血B細胞中，艾拉莫德能夠同時抑制IgM和 IgG的生成。
④ 艾拉莫德抑制B細胞的免疫球蛋白生成，但是不導致阻滯效應。
⑤ 在慢性類風濕實驗模型（如AIA鼠和MRI/lpr鼠）中，類風濕病灶好轉，同時高免疫球蛋白血症改善。
抑制細胞因子生成
艾拉莫德能夠抑制IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8以及MPC-1的生成。在由人類風濕患者體內提取的滑膜細胞中，艾拉莫德能夠顯著降低IL-6、IL-8以及集落刺激因子的生成。Kawakami 發現，艾拉莫德能夠抑制IFN-γ刺激下的滑膜細胞中包括CD54、CD58 和CD106 等在內的聯合刺激分子的上調錶達。
皮下氣腔炎症模型鼠口服艾拉莫德劑量為30-100mg/kg 後，靜脈注射TNFα誘導的MCP-1生成被顯著抑制。艾拉莫德在10-30mg/kg濃度時，除了能夠降低刀豆蛋白A誘導的肝炎模型鼠的轉氨酶之外，還能夠減低血漿中TNFα和IFN-γ的水平。
抗骨吸收作用
IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子是RA致病的關鍵因子，與RA病情活動密切相關。這些促炎因子還能激活破骨細胞，促進骨吸收，導致骨質流失的發生。抑制IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子能起到控制RA及RA引起骨流失的雙重效果。
在CIA大鼠模型中，MRI檢測結果顯示，艾拉莫德能夠幾乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓內水腫；同時，X線平片和CT檢測結果顯示，艾拉莫德還能夠顯著抑制骨吸收和關節破壞。
促骨形成作用
艾拉莫德在體外試驗中能促進成骨細胞分化，在體內試驗中促進BMP-2介導的骨形成，該作用被認為與增加Osx的表達有關。
Osx在骨分化和骨形成中起核心作用。在骨髓基質細胞系ST2細胞中，rhBMP-2不存在時，Osx幾乎不表達；rhBMP-2 存在時，艾拉莫德可刺激Osx可的表達可提高三倍以上。而在前成骨細胞系MC3T3-E1細胞中,Osx的表達不依賴於rhBMP-2，艾拉莫德能夠直接刺激Osx表達而促進成骨細胞分化。
進一步研究發現，艾拉莫德能夠劑量依賴性地刺激ST2細胞和MC3T3-E1細胞分泌骨鈣素；在rhBMP-2存在下使ST2細胞內鈣含量提高14倍，形成礦化結節；在小鼠體內模型中，使聽小骨中的鈣含量提高1.7倍。
臨床試驗
艾拉莫德臨床療效圖本品Ⅰ期臨床試驗由南京醫科大學第一附屬醫院國家藥品臨床研究基地完成，II期、III期多中心臨床試驗（共780例）由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院鮑春德教授為組長單位的協作組共同完成。
I期臨床試驗
單次給藥組的耐受性試驗：完成12.5mg, 25mg, 50mg（低、中、高三個劑量組的給藥試驗，每組6人。多次給藥組的耐受性試驗：12名受試者完成25mg，每日2次×6天。
單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗前後測定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽診及腹部檢查、心電圖均無異常；未見有臨床意義的血常規、尿常規及肝腎功能異常；無血糖、血電解質的異常。各試驗組均無大便潛血試驗陽性。主要藥動學參數在受試者的性別方面基本無明顯差異。在治療劑量範圍內（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度與劑量呈比例。推薦Ⅱ期臨床試驗25mg/次,每12小時一次的給藥方法或25mg/次,每24小時一次的給藥方法。
II期臨床試驗
採用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計方法，評價本品的有效性和安全性，在活動性類風濕關節炎患者中比較安慰劑組、25mg組、50mg組的量效關係和安全性的差異。用法用量：25mg組：每日早晨飯後服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg組：每日早、晚飯後各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周進行有效性和安全性評價。有效性依據美國風濕病學會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關節炎患者288例，可評價病例280例，分別是安慰劑組95例，25mg組92例，50mg組93例。結果見表1。
（表1） 安慰劑組、25mg組和50mg組療效-時間評價的比較（全分析集）
| 時間 | 療效 | 安慰劑組 （N=95） | 25mg組 （N=92） | 50mg組 （N=93） | P值 | ||||||
| N | % | N | % | N | % | ||||||
| 6周 | ACR20 | 13 | 13.68 | 27 | 29.35 | 32 | 34.41 | 0.0012 | |||
| ACR50 | 1 | 1.05 | 5 | 5.43 | 8 | 8.60 | 0.0188 | ||||
| ACR70 | 0 | 0 | 1 | 1.09 | 2 | 2.15 | 0.1543 | ||||
| 12周 | ACR20 | 21 | 22.11 | 33 | 35.87 | 42 | 45.16 | 0.0008 | |||
| ACR50 | 7 | 7.37 | 14 | 15.22 | 17 | 18.28 | 0.0314 | ||||
| ACR70 | 2 | 2.11 | 3 | 3.26 | 6 | 6.45 | 0.1387 | ||||
| 18周 | ACR20 | 27 | 28.42 | 35 | 38.04 | 55 | 59.14 | <0.0001 | |||
| ACR50 | 8 | 8.42 | 17 | 18.48 | 23 | 24.73 | 0.0029 | ||||
| ACR70 | 2 | 2.11 | 11 | 11.96 | 10 | 10.75 | 0.0315 | ||||
| 24周 | ACR20 | 23 | 24.21 | 36 | 39.13 | 57 | 61.29 | <0.0001 | |||
| ACR50 | 7 | 7.37 | 22 | 23.91 | 29 | 31.18 | <0.0001 | ||||
| ACR70 | 1 | 1.05 | 13 | 14.13 | 13 | 13.98 | 0.0028 | ||||
註：ACR20的反應定義是：患者疼痛及腫脹關節數（28個）有20%的改善以及下列5項中至少3項的改善：①．受試者評估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS）評分；②．受試者評估的疾病總體狀況VAS評分；③．研究者評估的疾病總體狀況VAS評分；④．健康狀況問卷（Health Assessment Questionnaire，簡稱HAQ）；⑤．急性期反應物（血沉或C反應蛋白）。ACR50、ACR70採用相同的標準分別定義為50%及70%的改善。每項指標的改善百分數=[(治療後值－治療前值)/治療前值×100%]。
試驗結果表明，艾拉莫德治療6周開始起效，安慰劑組、25mg組和50mg組療效差異有統計學意義。25mg組療效優於安慰劑組，50mg組療效優於25mg組。
III期臨床試驗
採用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性對照試驗設計方法，評價本品的有效性和安全性，比較甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2的量效關係和安全性的差異。受試者均為活動性類風濕關節炎患者。
用法用量：甲氨蝶呤組：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。試驗組1：第1-4周：每日早晨飯後服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早、晚飯後各服用25mg（1片），1日2次；共24周。試驗組2：第1-24周：每日早、晚飯後各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周進行有效性和安全性評價，有效性評價依據美國風濕病學會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關節炎患者492例，可評價病例489例，分別是甲氨蝶呤組：163例、試驗組1：163例、試驗組2：163例。試驗結果見表2。
（表2） 甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2 療效-時間評價的比較（全分析集）
| 時間 | 療效 | 甲氨蝶呤組 （N=163） | 試驗組1 （N=163） | 試驗組2 （N=163） | P值 | ||||||
| N | % | N | % | N | % | ||||||
| 4周 | ACR20 | 37 | 22.70 | 36 | 22.09 | 43 | 26.38 | 0.8801 | |||
| ACR50 | 10 | 6.13 | 3 | 1.84 | 11 | 6.75 | 0.0659 | ||||
| ACR70 | 1 | 0.61 | 1 | 0.61 | 2 | 1.23 | 1.0000 | ||||
| 10周 | ACR20 | 87 | 53.37 | 64 | 39.26 | 77 | 47.24 | 0.0072 | |||
| ACR50 | 27 | 16.56 | 21 | 12.88 | 30 | 18.40 | 0.3460 | ||||
| ACR70 | 11 | 6.75 | 8 | 4.91 | 14 | 8.59 | 0.4912 | ||||
| 17周 | ACR20 | 97 | 59.51 | 76 | 46.63 | 91 | 55.83 | 0.0161 | |||
| ACR50 | 52 | 31.90 | 44 | 26.99 | 47 | 28.83 | 0.3032 | ||||
| ACR70 | 22 | 13.50 | 15 | 9.20 | 23 | 14.11 | 0.2110 | ||||
| 24周 | ACR20 | 101 | 61.96 | 83 | 50.92 | 104 | 63.80 | 0.0397 | |||
| ACR50 | 70 | 42.94 | 53 | 32.52 | 62 | 38.04 | 0.0457 | ||||
| ACR70 | 34 | 20.86 | 27 | 16.56 | 30 | 18.40 | 0.2779 | ||||
試驗結果表明：在24周終點時艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值為10%）於甲氨蝶呤片。
表3顯示II期、III期臨床試驗各單項指標的變化。
（表3） ACR反應標準各項指標的改變*
| 各項指標 | 安慰劑-對照研究 | 甲氨蝶呤-對照研究 | |||||||
| Ⅱ期臨床試驗(24周) | Ⅲ期臨床試驗(24周) | ||||||||
| 25mg組 n=93 | 50mg組 n=94 | 安慰劑組 n=95 | 試驗組1 n=163 | 試驗組2 n=163 | 甲氨蝶呤 n=165 | ||||
| 壓痛關節數1 | 4.0 | 6.0 | 2.0 | 5.0 | 7.0 | 7.0 | |||
| 腫脹關節數1 | 4.5 | 6.0 | 2.0 | 4.0 | 4.0 | 5.0 | |||
| 患者總體評價2 | 18.0 | 30.0 | 5.0 | 30.0 | 28.0 | 30.0 | |||
| 醫生總體評價2 | 18.5 | 31.0 | 3.0 | 27.0 | 25.0 | 30.0 | |||
| 日常生活能力（HAQ） | 0.25 | 0.40 | 0.10 | 0.40 | 0.40 | 0.45 | |||
| 疼痛程度 | 15.0 | 30.0 | 5.0 | 26.0 | 25.0 | 30.0 | |||
| 紅細胞沉降率 | 3.5 | 12.0 | -4.0 | 6.0 | 8.0 | 8.0 | |||
| C反應蛋白 | 2.09 | 1.81 | 0.00 | 1.04 | 0.86 | 1.97 | |||
| 以下為ACR反應指數未包括的指標 | |||||||||
| 晨僵（min） | 60.0 | 60.0 | 30.0 | 60.0 | 60.0 | 60.0 | |||
| IgA | _ | _ | _ | 0.42 | 0.54 | 0.23 | |||
| IgG | _ | _ | _ | 0.76 | 1.30 | 0.55 | |||
| IgM | _ | _ | _ | 0.31 | 0.32 | 0.24 | |||
*末次觀察值結轉（LOCF）：正值表明改善
1．基於28個關節數
2．直觀類比標尺0=最佳，100=最壞
用藥方法
口服。一次25mg （1片），飯後服用，一日2次，早、晚各1次。
安全性
在國內的II、III期臨床試驗中，共有518例活動性類風濕關節炎患者使用了本品。
II期臨床試驗有192例活動性類風濕關節炎患者使用了本品。在II期臨床試驗中：
常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有上腹部不適、氨基轉移酶升高、噁心、納差、皮疹或皮膚瘙癢、頭痛、頭暈、白細胞下降、耳鳴或聽力下降、乏力、腹脹、下肢水腫、心悸、血紅蛋白下降、失眠、多汗、嘔吐、胸悶、血小板升高、血小板下降、心電圖異常、畏寒、嗜睡，精神不佳、雙手腫脹、月經失調、牙齦出血、面部水腫。
III期臨床試驗有326例活動性類風濕關節炎患者使用了本品。在III期臨床試驗中：
很常見藥物不良反應（>1/10）主要有氨基轉移酶升高；
常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有白細胞減少、胃部不適、納差、皮疹、上腹部不適、噁心、腹脹、胃痛、血小板減少、反酸、腹痛、胃脹、視物模糊、皮膚瘙癢、十二指腸炎、胃炎、大便潛血、脫髮、失眠、心電圖異常、月經失調、血紅蛋白下降；
少見藥物不良反應（>1/1000，<1/100）主要有腹瀉、消化不良、喛氣、胃潰瘍、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃竇部出血、嘔吐、發熱、咳嗽、口乾、口腔潰瘍、面部水腫、皮膚水腫、疲乏、胸悶、胸痛、尿蛋白陽性、總膽紅素升高、流感樣症狀、上呼吸道感染、痘疹樣胃炎。
以上多數不良反應均在停藥後自行緩解或消失。
據文獻資料報導，在日本81家醫療機構中開展的一項為期28周、376例類風濕關節
炎患者參加的隨機、雙盲、平行對照臨床試驗中，考察艾拉莫德片與安慰劑和柳氮磺胺吡啶治療類風濕關節炎的有效性與安全性（用法用量：艾拉莫德片最初4周為25mg/日，之後為50mg/日；柳氮磺胺吡啶1000 mg/日）。
該試驗中很常見藥物不良反應（>1/10）主要有氨基轉移酶升高；
常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有上腹痛、口腔炎、皮膚病；
少見藥物不良反應（>1/1000，<1/100）主要有黑便症、間質性肺炎、發熱、胃潰瘍。
據文獻資料報導，在日本90家醫療機構中開展的一項為期52周的單組、長期用藥的安全性臨床試驗中，共394例類風濕關節炎患者接受艾拉莫德治療，在開始4周時間裡，每天口服艾拉莫德25mg，在隨後的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例獲益患者繼續服用本品達100周。
該試驗中很常見藥物不良反應（>1/10）主要有氨基轉移酶升高、γ－谷氨醯轉肽酶和鹼性磷酸酶升高；
常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有β-N-乙醯-葡萄糖胺酶升高、膽紅素升高、肝功能檢查異常、膽鹼脂酶降低、大便潛血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒細胞升高、紅細胞壓積降低、血紅蛋白降低、淋巴細胞計數降低、紅細胞降低、白細胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白細胞陽性、管型尿、尿沉渣陽性、血鐵離子降低、食慾減退、腹脹、腹痛、上腹痛、腹瀉、稀便、噁心、乾嘔、嘔吐、口腔炎、皮炎、濕疹、脫髮、瘙癢、鼻咽炎、頭暈（除眩暈外）、味覺障礙；
少見藥物不良反應（>1/1000，<1/100）主要有胃潰瘍、膿胸、間質性肺炎、敗血症。
注意事項
肝毒性
臨床試驗發現本品可引起可逆性的肝臟酶升高，大多數氨基轉移酶升高為輕度[≤ 2倍 正常值上限（Upper Limit of Normal，簡稱ULN）]，且通常在繼續治療過程中緩解；顯著升高（>3倍 ULN）不常發生，且通過降低劑量或停藥可緩解。大多數患者氨基轉移酶升高發生在用藥3個月內，服藥初始階段應定期檢查血液丙氨酸氨基轉換酶（ALT）和谷氨酸氨基轉換酶（AST），檢查間隔視病人情況而定。
有肝臟損害和明確的B型肝炎或者C型肝炎血清學指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥後每月檢查ALT，檢查時間間隔視病人具體情況而定。
如果用藥期間出現ALT升高，調整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切監測下可繼續給予艾拉莫德，劑量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果劑量降低後ALT仍維持在2～3倍正常值上限及3倍以上，須停藥，並加強護肝治療且密切觀察。
活動性胃腸道疾病
對於有活動性胃腸疾病的患者慎用，需告知患者一旦發生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等症狀，及時通知醫生並儘早去醫院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應立即停藥並進行對症治療。
免疫活疫苗
治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活疫苗。
免疫缺陷、未控制的感染、腎功能不全、骨髓發育不良的患者慎用。
本品未進行系統的致癌性試驗，故累積用藥時間暫限定在24周內（含24周）。
