1638年雲從與弟雲倩，加入復社，與東林黨相呼應，同魏忠賢閹黨馬士英、阮大鋮等鬥爭。1644年，明廷滅亡。1645年清兵攻占揚州，三月占領蕪湖；憂憤國破家亡，前既不仕明，今更不願與清合作，或閉門讀書賦詩作畫，或遨遊名山大川，詩畫才華，成就日著。詩繼承杜甫，多即事憂時之作，雄渾奔放，音韻鏗鏘，著有《易存》、《韻通》、《杜律細》等。其作品詩中有畫，畫中有詩，配上俊逸滿灑，散朗秀健的書法，達到詩書畫三者統一和諧的境界，被譽為“神品”。
雲從國畫，師法古人而創新，師造化而獨特。山水畫，融宋元諸家筆墨、丘壑於一體，“以黃公望的瘦樹、山石為之縱橫，潤以馬遠潑墨之法”，而能隨意成卷丈余。其間丘壑布置，千變萬化，層出不窮，使人觀之不厭；岩石林木的表現，深厚堅實，穿插有致；不論水墨著色，皴擦喧染，都蒼勁秀潤，呈現出空間深度；點景人物，自然生動，屋宇、舟車、馱馬安排得體。早期作《秋山行游圖卷》，顯露才華，清乾隆閱後題詩“幾點蕭蕭樹，疏皴淡淡山。由來以意勝，無不寓神間。秋景宜寥廓，客人自往還。粗中具工細，識語破天慳”。後應萬選之請，為《太平三書》繪製《太平山水圖》，將太平州所屬地區山水，繪圖43幅，其中：太平山水圖一幅，當塗風景15幅，蕪湖風景14幅，繁昌風景13幅，每幅題古詩一首，說明仿某古人之畫幅，沒有雷同，各具特色。還有《閉門拒客圖》、《西門慟哭圖》、《秋山訪友圖》、《江山覽勝圖卷》、《歸寓一元圖卷》、《磵谷幽深卷》、《崔華詩意卷》等。人物畫，繼承發揚李公麟的白描技法，代表作為《離騷圖》，人物造型準確，神態動人，點綴景物，賦有生命，雲從對《離騷》感觸甚深，作《天問》插圖，繪製《九歌圖》，清高宗得尺木《離騷圖》後，命侍臣補繪重刻，並題《山水圖卷》雲“四庫呈覽《離騷圖》，始識雲從其人也，……覽觀長卷四丈余，觀之不厭意不捨”。
雲從深惡官僚，清初，拘節守志，不肯臣事，不結權貴。順治十七年（1660），太平知府胡季瀛，求畫不與。1662年，重修大自樓，故強其繪太白樓壁畫。出於對大自的熱愛，“畫匡廬、峨嵋、泰岱、衡岳四大名山，凡七日而就，遂絕筆。”志行高潔，為人敬慕。新安畫派大師漸江，曾師其下，後代臨摹者愈眾。順治五年戊子（1648），《太平山水圖》刻本，順治二年乙酉（1645），《離騷圖》刻本，曾流傳日本。《太平山水圖》為大坂兼葭堂收藏，《離騷圖》為日本美術史家大村西崖收入《圖本叢書》刊行。《秋山游圖卷》，為東京帝室博物館所藏，對日本南畫勃興起著促進作用。雲從晚年結識鐵匠湯天池，指導天池以鐵作畫，創製鐵畫。
1673年，雲從“執諸同志手，曰：‘道在六經，行本五倫，無事外求之，仍衍其旨。’賦詩畢，瞑去”，享年七十八歲，葬於蕪湖城西嚴家山。其詩由後學編成《梅花堂遺稿》，繼後，黃鉞將雲從和湯燕生之詩編成《肖、湯二老遺詩合編》。其畫為故宮博物院、安徽省博物館所珍藏。1986年，蕪湖市人民政府，在鏡湖之畔築“尺木亭”，並以紫銅鑄其全身坐像於亭畔，供人瞻仰。
