成份
主要組成成份：重組人紅細胞生成素-β
輔料包括：尿素，氯化鈉，聚山梨醇酯-20，二水合磷酸二氫鈉，十二水合磷酸氫二鈉,二水合氯化鈣，甘氨酸，左旋亮氨酸，左旋異亮氨酸，左旋蘇氨酸，左旋谷氨酸，左旋苯丙氨酸，注射用水。
性狀
本品為無色、澄明或呈輕微乳狀注射液。
適應症
本品適用於因慢性腎衰竭引致貧血，包括行血液透析、腹膜透析和非透析治療者。
治療接受化療的非髓性惡性腫瘤成人患者的症狀性貧血。
本品用於治療貧血時，僅在出現貧血症狀時方可使用。
規格
2000IU/0.3ml/支：每支預充式注射器內含2000IU 重組人紅細胞生成素-ß，裝量為0.3ml。
4000IU/0.3ml/支：每支預充式注射器內含4000IU 重組人紅細胞生成素-ß，裝量為0.3ml。
5000IU/0.3ml/支：每支預充式注射器內含5000IU 重組人紅細胞生成素-ß，裝量為0.3ml。
6000IU/0.3ml/支：每支預充式注射器內含6000IU 重組人紅細胞生成素-ß，裝量為0.3ml。
10000IU/0.6ml/支：每支預充式注射器內含10000IU 重組人紅細胞生成素-ß，裝量為0.6ml。
用法用量
應由在上述適應症領域中有豐富經驗的醫生指導下進行羅可曼治療。由於在個別的病例中觀察到過敏樣反應，建議在醫學監護下進行首次給藥。
應注意本品只有在溶液澄清或呈輕微乳狀，無色且幾乎無可見顆粒時方可用於注射。
預充式注射器中的藥品是無菌的，但未做防腐處理。在任何情況下，每支注射器都不可以多次注射。
治療成人和兒童慢性腎功能衰竭患者的症狀性貧血。
患者貧血的症狀和後遺症隨著年齡，性別和疾病總負荷的不同而有所不同；醫生有必要對個體患者的臨床病程和狀態進行評價。可以通過皮下或靜脈注射羅可曼來升高血紅蛋白的水平，使其不超過12g/dl（7.5mmol/l）。對於未進行血液透析的患者，首選皮下注射給藥以避免刺穿外周靜脈。
如果靜脈注射給藥，應在約2 分鐘內完成，例如，對於血液透析患者在透析結束時經動靜脈瘺管注入。
因為病人的個體差異，臨床上可以觀察到個別患者的血紅蛋白值偶爾超過或低於預期的血紅蛋白水平。考慮到血紅蛋白靶濃度在10g/dl（6.2mmol/l）到12g/dl（7.5mmol/l）之間，可以通過劑量管理達到不同的血紅蛋白水平。應該避免出現持續的血紅蛋白水平超過12g/dl（7.5mmol/l）；當血紅蛋白值超過12g/dl（7.5mmol/l）時，可根據以下指導原則調整劑量：
應當避免出現用藥4 周后血紅蛋白水平升高幅度超過2g/dl（1.25mmol/l）。如果出現上述情況， 應按照如下原則調整劑量。如果一個月後血紅蛋白升高幅度超過2g/dl（1.25mmol/l）或血紅蛋白水平正在升高並接近12g/dl（7.45mmol/l），劑量應減少25％。如果血紅蛋白水平持續升高，應該停止治療直到血紅蛋白水平開始降低，然後以低於前次給藥劑量25％的劑量重新開始治療。
應密切監測患者，確保採用最低劑量的羅可曼能夠足夠控制患者的貧血症狀。
當出現高血壓或心血管，腦血管或外周血管疾病時，應按患者的個體狀況來確定血紅蛋白每周升高的幅度和治療靶濃度。
羅可曼的治療分為兩個階段：
1．糾正期
— 皮下注射給藥：
起始劑量為每周3 次，每次20 IU/kg 體重。如果血紅蛋白升高不理想，（每周[0.25g/dl）,每4 周可增加劑量，每周3 次，每次20 IU/kg 體重。
每周劑量可以分成每日劑量給予。
—靜脈注射給藥：
起始劑量為每周3 次，每次20 IU/kg 體重。4 周后劑量可升高至每次80 IU/kg，每周3次。如果需要的話，其後每月可再多增加20 IU/kg，每周3 次。
以上兩種給藥途徑，最大劑量不超過每周720IU/kg。
2．維持期
為使血紅蛋白水平維持在10－12g/dl，應先將用藥量減至治療期給藥量的一半。隨後，每一周或兩周調整患者的劑量（維持劑量）。
如果採用皮下注射給藥，周劑量可採用每周注射1 次，或分成等份劑量每周注射3 次或7次的方式給藥。每周用藥一次病情穩定的患者可以改成每兩周給藥一次。在這種情況下可能需要增加劑量。
來自兒童臨床試驗的結果表明，通常情況下越年輕的患者其所需要的羅可曼劑量也越高。然而，由於不能預測每個患者的反應，因此應遵循推薦的用藥方案。
羅可曼一般用於長期治療，但如有需要，可以隨時終止治療。有關每周用藥一次的數據是來自24 周療程的臨床試驗。
治療腫瘤患者因化療引起的症狀性貧血
貧血患者（例如，血紅蛋白濃度≤10g/dl（6.2mmol/l））應該皮下注射給予羅可曼。患者貧血的症狀和後遺症隨著年齡，性別和疾病總的負荷的不同而有所不同；醫生有必要對個體患者的臨床病程和狀態進行評價。
周劑量可以一次注射給藥，也可以分成3 至7 次單個劑量給予。
推薦的初始劑量為30000IU/周（相當於對一個中等體重的患者，每周給予約450IU/kg 體重的劑量）。
因為病人個體差異，臨床上可以觀察到個別患者的血紅蛋白值偶爾超過或低於預期的血紅蛋白水平。考慮到血紅蛋白靶濃度在10g/dl（6.2mmol/l）到 12g/dl（7.5mmol/l）之間，可以通過劑量管理產生不同的血紅蛋白水平。應該避免出現持續的血紅蛋白水平超過12g/dl（7.5mmol/l）；當血紅蛋白值超過12g/dl（7.5mmol/l）時，劑量調整的指導原則闡述如下：
如果治療4 周后血紅蛋白已至少升高1g/dl（0.62 mmol/l），那么應繼續使用目前的劑量。如果血紅蛋白水平未能至少升高1g/dl（0.62 mmol/l），則可以考慮將周劑量加倍。如果治療8 周后血紅蛋白水平未能至少升高1g/dl（0.62 mmol/l），則不可能出現治療反應，應停止治療。
治療應持續至化療結束後4 周。
最大劑量不應該超過每周60,000 IU。
一旦達到個體患者的治療目標，劑量應減少25－50%，並使血紅蛋白維持在該水平上。應該考慮進行合適的劑量調整。
如果血紅蛋白水平超過12g/dl（7.5mmol/l），劑量應減少25－50%。如果血紅蛋白水平超過13g/dl（8.1mmol/l），應暫時停止羅可曼的治療。當血紅蛋白水平降低至12g/dl（7.5mmol/l）或更低時，可以比前次劑量低25％的劑量重新開始羅可曼的治療。
如果治療4 周后， 血紅蛋白水平的升高超過2g/dl （ 1.3mmol/l ） 或達到12g/dl（7.5mmol/l），劑量應減少25％至50％。
應該密切監測患者，確保採用最低劑量的羅可曼能夠足夠控制患者的貧血症狀。
不良反應
羅可曼 羅可曼基於包括1725 位患者在內的臨床試驗結果，估計約8%的羅可曼治療患者會出現不良反應。
慢性腎功能衰竭的貧血患者
羅可曼治療期間最常見的不良反應為血壓升高或現有高血壓加重，尤其在PCV（血細胞壓積）快速升高時（參見注意事項）。另外在正常或偏低血壓的個別患者中可能出現伴有腦病樣症狀的高血壓危象（如頭痛和精神錯亂狀態，感覺運動障礙—諸如語言障礙或步態受損—直至強直痙攣性發作）。
可能會出現旁路血栓症，尤其在有低血壓趨勢的或其動靜脈瘺出現併發症（如狹窄、動脈瘤）的患者（參見注意事項）。在多數情況下，可觀察到血清鐵蛋白水平下降同時有血細胞壓積的上升。此外，還在個別病例中觀察到血清鉀及磷酸鹽水平一過性增高。
在個別病例中，羅可曼治療會引起抗紅血球中和抗體介導的單純性紅細胞再生障礙（PRCA）。如果診斷出現PRCA，則必須停止羅可曼治療，而且患者不得轉換成其他促紅素類藥物進行治療（參見注意事項）。
下表中列出了臨床試驗中出現的認為與羅可曼治療相關的不良反應的發生率。對於出現的不良反應，按照不良反應嚴重程度遞減的順序列出。
癌症患者
與促紅素-β 治療相關的常見的不良反應（可以通過藥物治療）包括頭痛和高血壓（]1%,[10%）。（參見注意事項）
在一些患者中觀察到血清鐵離子參數降低（參見注意事項） 。
臨床試驗已經表明，羅可曼治療的癌症患者中出現血栓栓塞類事件的頻率高於未經治療的或安慰劑治療的對照組患者。在羅可曼治療的患者中，血栓栓塞發生率為7%，而對照組患者中為4%；與對照組患者相比，羅可曼治療組血栓栓塞發生率偏高並未伴隨血栓栓塞事件死亡率的增加。
下表中列出了臨床試驗中出現的，認為與羅可曼治療相關的不良反應的發生率。對於出現的不良反應，按照不良反應嚴重程度遞減的順序列出。
所有的適應症
促紅素-β 治療中可能會出現罕見的皮膚反應（≥1/10.000 至≤1/1.000），如皮疹、瘙癢、蕁麻疹或注射部位反應。據報導，在極其個別病例（≤1/10.000）中出現過敏樣反應。但在對照的臨床試驗中尚未發現過敏性反應的發生率的增加。
據報導，在極其個別病例中（≤1/10.000），尤其是在開始治療時，可能會出現流感樣症狀，如發熱、寒戰、頭痛、肢體疼痛、不適和/或骨痛。以上反應多為輕或中度，而且在數小時或數天后消退。
禁忌
對活性物質或任一成分高度敏感者。
控制不好的高血壓患者。
注意事項
運動員慎用
羅可曼應慎用於伴有轉化型芽細胞增多、癲癇、血小板升高及慢性肝功能衰竭的難治性貧血患者。葉酸和維生素B12 缺乏可降低羅可曼的療效，因此應該避免出現上述情況。
為了確保能有效地生成紅細胞，在治療前和治療中都應該評價所有的患者的鐵離子水平。如果需要的話，可以根據治療指導原則對患者進行鐵補充治療。
因腎功能衰竭治療所致的嚴重的鋁過負荷可能會降低羅可曼的療效。
由於不能肯定排除本品有加速腎功能衰竭進展的可能性，因此本品用於治療尚未接受透析治療的腎硬化患者應該進行個體化治療。
已有報導表明包括羅可曼在內的促紅素治療可以通過中和抗促紅素抗體，引起單純紅細胞增生障礙。這些抗體可以與所有促紅素蛋白出現交叉反應，因此懷疑或已證實存在中和促紅素抗體的患者都不應轉用羅可曼治療（參見不良反應）。
對於慢性腎功能衰竭患者，會出現血壓升高或現有高血壓加重，尤其在PCV 快速升高時。這些血壓升高都能採用藥物進行治療。如藥物治療不能控制血壓的升高，建議暫時停用羅可曼。建議定期監測血壓，尤其在治療開始時，包括在透析之間。腦病樣症狀的高血壓危象可能會發生，這需要醫生立即引起注意並給予加強的醫學護理。當出現可能是警示信號的突發性刺痛性偏頭痛樣頭痛時，尤其應加注意。
慢性腎功能衰竭患者進行羅可曼治療期間，血小板計數在正常範圍內可能會出現中度劑量依賴性上升，尤其是在靜脈內給藥後。在繼續治療期間這種情況會有所回退。建議在前8周治療期間定期監測血小板計數。
對於慢性腎功能衰竭患者，維持的血紅蛋白濃度不應該超過【用法用量】中推薦的血紅蛋白靶濃度的上限。在臨床試驗中觀察到，當血紅蛋白靶濃度高於12g/dl（7.5 mmol/l）時給予促紅細胞生成類藥品（ESAs），會增加發生死亡和嚴重心血管事件的風險。臨床對照試驗顯示：通過促紅素增加血紅蛋白濃度，且超過控制貧血所需要的標準來治療貧血或避免輸血並不會給患者帶來明顯的益處。
早產兒中血小板計數可能輕度增高，尤其到出生後第12－14 天，因此應定期監測血小板。
對腫瘤生長的影響
促紅素（EPO）是主要刺激紅細胞生成的生長因子。促紅素受體可能在各種腫瘤細胞的表面表達。與所有生長因子一樣，促紅素可能會刺激各種惡性腫瘤的生長。在數個對照試驗中，促紅素並沒有表現出改善癌症貧血患者的總的生存期或降低其腫瘤進展的風險。
在對照臨床試驗中，使用羅可曼和其它的促紅細胞生成類藥品（ESAs）表明：
- 當血紅蛋白靶濃度＞14g/dl（8.7mmol/l）時，會促進腫瘤生長並縮短接受放療的晚期頭頸癌患者的存活期
- 當血紅蛋白靶濃度在12-14g/dl（7.5-8.7mmol/l）時，會促進接受化療的晚期乳腺癌患者的四個月疾病進展並會縮短其總的存活期並增加其死亡
- 當血紅蛋白靶濃度在12g/dl（7.5mmol/l）時，會增加未接受化療或放療的活躍期惡性腫瘤患者的死亡風險。表明ESAs 不能用於此類患者。
可能出現藥物能控制的血壓升高。因此建議監測患者血壓，尤其是對腫瘤患者初始治療階段。
對於腫瘤患者應該定期監測血小板計數和血紅蛋白水平，使血紅蛋白水平維持在10-12g/dL。
在慢性腎功能衰竭患者中，由於血細胞壓積增加，在羅可曼治療期間經常需要增加血液透析期間的肝素劑量。如果用肝素化治療未達最佳狀態，可能會堵塞透析系統。
對於有旁路血栓形成危險的慢性腎功能衰竭患者，應考慮進行早期旁路修正和預防血栓形成，如服用乙醯水楊酸。
在羅可曼治療期間應定期監測血鉀和磷酸鹽水平。據報導，在少數接受羅可曼治療的尿毒症病中出現了血鉀水平增高，但其因果關係尚未明確。如果觀察到血鉀水平增高或正在增高，則應考慮停止使用羅可曼，直至血鉀水平回復正常。
從異體輸血的風險/受益角度考慮，對需要特別避免異體輸血的患者應慎用本品。
健康人員誤用本品能導致血細胞壓積過度增高。這可能導致危及生命的心血管系統併發症。
每支預充式注射器的羅可曼含有0.3mg 的苯丙氨酸輔料。因此，對重度苯丙酮酸尿的患者的治療應多加考慮。
本品每支預充針中包含少於1mmol 鈉（23mg），幾乎“無鈉”。
孕婦及哺乳期婦女用藥
目前尚無重組人促紅素-β對懷孕婦女的臨床研究資料。動物研究表明，對於懷孕期，胚胎／胎兒發育期，分娩或產後發育期無直接或間接的危害作用。對於懷孕期婦女的用藥應慎用。
兒童用藥
未在兒童中進行相關研究
老年用藥
未在兒童中進行相關研究
藥物相互作用
到目前為止，臨床結果還未顯示本品與其他藥物有相互作用。
動物試驗表明重組人促紅素-β 不會增加細胞生長抑制藥物如依託泊苷，順鉑，環磷醯胺，氟尿嘧啶的骨髓毒性。
藥物過量
本品治療的適應證非常寬，即使在較高的血清濃度，也未觀察到中毒症狀。
臨床試驗
羅可曼
羅可曼促紅素是一種生長因子，主要刺激紅細胞的生成。促紅素受體可以在各種腫瘤細胞表面表達。
包括2833 名患者在內的5 個大型的對照試驗研究了患者的生存期和腫瘤進展，其中4 個是雙盲的、安慰劑對照的試驗，1 個是開放的試驗。其中有2 個試驗的入選患者正在接受化療，血紅蛋白靶濃度]13g/dl；其餘3 個試驗的血紅蛋白靶濃度是12g/dl 至14g/dl。對於其中1 個開放的試驗，接受重組人促紅素治療組和對照組的患者總生存期沒有差別。在4個安慰劑對照試驗中總生存期的風險比在1.25 至2.47 之間，對照組的結果更好。這些試驗表明，各種常見腫瘤貧血患者接受重組人促紅素治療組與對照組相比，死亡率表現出一致的無法解釋的統計學意義的升高。總生存期結果不能很好地用在接受重組人促紅素治療組和對照組的患者中血栓症和相關合併症的發生率的差異來解釋。
Meta 分析包括12 個對照試驗中所有接受羅可曼治療的貧血腫瘤患者（n=2301）的數據，表明患者生存期的總風險比是1.13，對照組結果更好（95% CI 0.87, 1.46）。對於基線血紅蛋白水平≤ 10g/dl (n=899)的患者，生存期的風險比是0.98（95 % CI 0.68 至1.40）。在全部人群中觀察到血栓事件發生的相對危險增高（RR 1.62, 95% CI: 1.13, 2.31）。
對參加57 個試驗的9000 多名腫瘤患者進行了系統性分析。對總生存期進行meta 分析表明，風險比是1.08，對照組結果更好（95 % CI: 0.99, 1.18;42 個試驗，8167 名患者）。接受重組人促紅素治療的患者發生血栓事件的風險更高（RR 1.67, 95% CI: 1.35, 2.06, 35個試驗，6769 名患者）。結論表明對於腫瘤患者接受重組人促紅素治療可能有明顯的危害。以上這些結論可適用於接受重組人促紅素治療的腫瘤患者，不清楚是否適用於接受化療且血紅蛋白濃度小於13g/dl 的患者，因為分析中幾乎沒有這類患者。
在極為罕見的情況下，重組人促紅素治療期間出現了伴有或不伴有單純性紅細胞再生障礙（PRCA）的抗促紅素中和抗體。
在中國人群中進行的兩項臨床試驗
ML17616（血液腫瘤）為開放、隨機、兩組平行的對照研究，目的是驗證羅可曼®治療患有多發性骨髓瘤、低度惡性的非霍奇金氏淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病，並有相對促紅素的缺乏，且正在接受抗腫瘤化療的成年患者的貧血的有效性和安全性。總計74 例患者隨機進入羅可曼®治療組或對照組。接受為期12 周的治療。其中38 例進入羅可曼®治療組,36例進入對照組。羅可曼®治療的起始劑量為150IU／Kg 體重，皮下注射給藥，每周三次。研究結果表明，羅可曼®治療組ITT（intention-to-treat 意向治療）人群的有效率為68.4%，對照組為36.1%；PP（per-protocol population 符合方案）人群的有效率為73.5%，對照組為46.4 %。
兩組治療前後血紅蛋白值的變化見表1、表2 所列。
ML17620（實體腫瘤）為開放、隨機、兩組平行的對照研究，主要目的是驗證羅可曼®預防和治療接受鉑類藥物化療的成年實體腫瘤患者的貧血的有效性和安全性。總計121例患者隨機進入羅可曼®治療組或對照組。接受為期12周的治療。其中61例進入羅可曼®治療組，60例進入對照組。羅可曼®治療的起始劑量為150IU／Kg體重，皮下注射給藥，每周三次。研究結果表明，羅可曼®治療組的有效率：ITT（intention-to-treat 意向治療）人群47.5 %，PP人群61.7%；對照組的有效率：ITT（intention-to-treat 意向治療）人群23.3 %，PP（per-protocol population 符合方案）人群31.8%。
兩組治療前後血紅蛋白值的變化見表3、表4 所列。
藥理毒理
重組人促紅素-β與從貧血患者尿液中分離的促紅素的胺基酸和碳水化合成分是一致的。
促紅素是一種糖蛋白，它通過刺激幹細胞前體來促進紅細胞生成，作為一種有絲分裂刺激因子和分化激素起作用。
重組人促紅素-β的生物效應在靜脈及皮下注射後被證實。在多種載體動物模型（正常及尿毒症大鼠，紅細胞增多症小鼠、狗）中給予重組人促紅素-β後，總鐵結合率、紅細胞數目、血紅蛋白水平及網織紅細胞計數均增高。在鼠脾細胞培養載體實驗中，發現其與重組人促紅素-β孵育後，脾中有核紅細胞的3H-胸苷結合率升高。人類骨髓細胞培養調查顯示，注射重組人促紅素-β僅刺激紅細胞生成而不影響白細胞。並沒有發現重組人促紅素-β對人骨髓或皮膚細胞有毒性作用，也沒有任何臨床前期或臨床調查顯示重組人促紅素-β對腫瘤進展有影響。
給予單劑量的重組人促紅素-β對小鼠的行為及運動無影響，對狗的呼吸及循環亦無影響。
藥代動力學
藥物動力學顯示，在健康志願者及尿毒症患者，靜脈給予重組人類促紅細胞生成素-β的半衰期為4-12小時，分布容積相當於1-2倍血漿容積。在尿毒症及正常大鼠動物實驗中已發現相似結果。給尿毒症患者皮下注射重組人類促紅細胞生成素-β後，因血清血小板濃縮而延緩吸收，平均12-28小時達到最大濃度。半衰期平均為13-28小時，比靜脈注射要長。
生物利用度
與靜脈注射相比，皮下注射重組人類促紅細胞生成素-β的生物利用度為23-42%。
貯藏
本品應於2～8℃避光保存和運輸。
藥品應存放於小孩接觸不到處。
包裝
2000IU/0.3ml/支，4000IU/0.3ml/支，5000IU/0.3ml/支，6000IU/0.3ml/支，10000IU/0.6ml/支：6支/盒（預充式注射器）。
有效期
24個月。
執行標準
進口註冊標準：JS20100092
生產企業
Roche Diagnostics GmbH
核准日期
2006年12月08日
修訂日期
2010年06月13日 2011年08月23日 2011年12月07日
