化合物簡介
基本信息
中文名稱：納曲酮
中文別名：17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基嗎啡烷-6-酮;納屈酮;(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one;
英文名稱：naltrexone
英文別名：Trexonil;NeMexin;trexan;Depotrex;en1939;celupan;Um-792;Naltrel;en1639;Naltrexone;
CAS號：16590-41-3
分子式：CHNO
納曲酮結構式：
分子量：341.40100
精確質量：341.16300
PSA：70.00000
LogP：1.46330
物化性質
密度：1.47g/cm
熔點：168-170ºC
沸點：558.1ºC at 760 mmHg
閃點：291.4ºC
折射率：1.709
儲存條件：庫房通風低溫乾燥,與氧化劑,食品分開儲運
蒸汽壓：2.71E-13mmHg at 25°C
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:2
3.氫鍵受體數量:5
4.可鏇轉化學鍵數量:2
5.互變異構體數量:6
6.拓撲分子極性表面積:70
7.重原子數量:25
8.表面電荷:0
9.複雜度:621
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:4
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
藥理毒理
藥理學
納曲酮是阿片受體桔抗劑，藥效學與納洛酮的作用相似，能明顯的減弱或完全阻斷阿片受體，甚至反轉由靜脈注射阿片類藥物所產生的作用。能解除其對阿片的身體依賴性，使已戒斷阿片癮者保持正常生活。本品口服有效，而且作用維持時間較長。本品不產生軀體或精神依賴性。
毒理研究
本品對大鼠2年的致癌研究證明，在雄鼠間皮瘤和兩性中血管源性腫瘤的數目稍有增加。但除雌性血管瘤稍有增加外，腫瘤的發生與對照組無差別。
大鼠口服鹽酸納曲酮10、30、100mg/kg/d，持續2年，未發現由藥物引起的任何毒性體徵，鹽酸納曲酮在劑量至少是20mg/kg時對大鼠、狗、猴均無毒性。未見鹽酸納曲酮有致畸、致突變及致癌毒性，未見生殖毒性。
藥代動力學
納曲酮口服後吸收迅速而完全，1h可達血藥峰值，但廣泛在肝內首過代謝，進入血循環中者僅5%。蛋白結合率為20%。穩態分布容積為16.1L/kg。總清除率每小時約為94L。主要代謝物6-β-納曲醇（6-β-naltrexol）具有輕微的拮抗作用。原藥和代謝物主要隨尿排出。未見蓄積現象。
適應症
1.阻斷對類阿片藥物的依賴性。
2.輔助治療乙醇依賴者。
用法用量
納曲酮治療必須在納洛酮誘發呈陰性時才能實行。所以必須按下列原則用藥：
準備期：
（1）開始服藥前7～10天內未濫用過阿片類藥物。 （2）尿嗎啡檢測應為陰性。如為陽性，則鹽酸納曲酮治療應延緩，直至尿嗎啡陰性後再進行。 （3）開始用藥前的鹽酸納洛酮激發試驗：證實尿嗎啡檢測陰性後，皮下或肌肉注射0.4～1.2mg鹽酸納洛酮，觀察症狀及體徵1小時。如無戒斷症狀即為激發試驗陰性。如為陽性，則鹽酸納曲酮治療應延緩，直到激發試驗陰性後再進行。
誘導期： 治療的開始應小心、慢慢增加鹽酸納曲酮的劑量。誘導期一般3～5天，此期目的在於使服藥者逐步達到鹽酸納曲酮的適宜服用劑量，誘導期在住院時進行，誘導期用藥方法： 第一天：口服鹽酸納曲酮2.5mg～5mg。第一次服藥一般是反應最明顯的一次。有嚴重反應則表明個體對阿片類物質的依賴程度較重，應暫緩加量。 第二天：口服5mg～15mg。 第三天：口服15mg～30mg。 第四天：口服30mg～40mg。 第五天：口服40mg～50mg。
維持期： （1）劑量：每日口服40mg～50mg，一次頓服。 （2）療程：原則上只要存在復吸的可能，即應服用鹽酸納曲酮預防，建議服用鹽酸納曲酮至少半年。
1.準備期：
（1）開始服藥前7～10天內未濫用過阿片類藥物。 （2）尿嗎啡檢測應為陰性。如為陽性，則鹽酸納曲酮治療應延緩，直至尿嗎啡陰性後再進行。 （3）開始用藥前的鹽酸納洛酮激發試驗：證實尿嗎啡檢測陰性後，皮下或肌肉注射0.4～1.2mg鹽酸納洛酮，觀察症狀及體徵1小時。如無戒斷症狀即為激發試驗陰性。如為陽性，則鹽酸納曲酮治療應延緩，直到激發試驗陰性後再進行。
2.誘導期： 治療的開始應小心、慢慢增加鹽酸納曲酮的劑量。誘導期一般3～5天，此期目的在於使服藥者逐步達到鹽酸納曲酮的適宜服用劑量，誘導期在住院時進行，誘導期用藥方法： 第一天：口服鹽酸納曲酮2.5mg～5mg。第一次服藥一般是反應最明顯的一次。有嚴重反應則表明個體對阿片類物質的依賴程度較重，應暫緩加量。 第二天：口服5mg～15mg。 第三天：口服15mg～30mg。 第四天：口服30mg～40mg。 第五天：口服40mg～50mg。
3.維持期： （1）劑量：每日口服40mg～50mg，一次頓服。 （2）療程：原則上只要存在復吸的可能，即應服用鹽酸納曲酮預防，建議服用鹽酸納曲酮至少半年。
不良反應
（1）納曲酮的每日用量達到300mg時可引起肝細胞損害。
（2）除肝損害外，不良反應發生率在10%以上的反應有：睡眠困難、焦慮、易激動、腹痛/痙攣、噁心和/或嘔吐、關節肌肉痛、頭痛。
（3）不良反應發生率在10%以下的反應有：食欲不振、腹瀉、便秘、口渴、頭暈。
（4）在1%以下的不良反應有：
呼吸系統：鼻充血、發癢、流鼻涕、咽痛、粘液過多、聲音嘶啞、咳嗽、呼吸短促。
心血管系統：鼻出血、靜脈炎、浮腫、血壓升高、非特異性心電改變、心悸、心動過速。
胃腸道：產氣過多、便血、腹瀉、潰瘍。
肌肉骨路：肩、下肢和膝關節疼痛、震顫。
皮膚：油皮膚、瘙癢、痤瘡、唇皰疹。
泌尿生殖系：排尿不適增多、性慾降低。
精神方面：抑鬱、忘想狂、疲倦、不安、精神錯亂、幻覺、惡夢。
禁忌
有下列情況者禁用納曲酮：
（1）套用阿片類鎮痛藥者。
（2）有阿片癮的病人未經戒除者。
（3）突然停用阿片的病人。
（4）納曲酮誘發失敗的病人。
（5）尿檢阿片類物質陽性者。
（6）對納洛酮有過敏史者，尚不清楚本品是否與納洛酮或其他含有菲的阿片類物質是否有交叉過敏性。
（7）急性肝炎或肝功衰竭的個體。
注意事項
本品有肝臟毒性，可引起轉氨酶升高。引起肝毒性的劑量只有臨床常用量的5倍，故對肝功能輕度障礙者也應當慎用。套用本品之前或套用後應定期檢查肝功，最好每月查1次。
目前仍依賴一定劑量阿片類藥物的依賴者，在服用鹽酸納曲酮後會導致意外促癮，出現嚴重的戒斷綜合症。為避免發生戒斷症狀或戒斷症狀惡化，在套用鹽酸納曲酮之前病人至少應當有7～10天體內確無阿片類物質。
應告誡病人： （1）服用鹽酸納曲酮期間若試圖使用阿片類藥物，則小劑量不會體驗欣快感，大劑量會出現嚴重中毒症狀，直至昏迷或死亡。 （2）服鹽酸納曲酮的病人在緊急情況下需要用鎮痛藥時不套用阿片類鎮痛藥。
應配合社會監督網路和家庭支持體系，使鹽酸納曲酮更好地發揮預防復吸的輔助作用。
1.本品有肝臟毒性，可引起轉氨酶升高。引起肝毒性的劑量只有臨床常用量的5倍，故對肝功能輕度障礙者也應當慎用。套用本品之前或套用後應定期檢查肝功，最好每月查1次。
2.目前仍依賴一定劑量阿片類藥物的依賴者，在服用鹽酸納曲酮後會導致意外促癮，出現嚴重的戒斷綜合症。為避免發生戒斷症狀或戒斷症狀惡化，在套用鹽酸納曲酮之前病人至少應當有7～10天體內確無阿片類物質。
3.應告誡病人： （1）服用鹽酸納曲酮期間若試圖使用阿片類藥物，則小劑量不會體驗欣快感，大劑量會出現嚴重中毒症狀，直至昏迷或死亡。 （2）服鹽酸納曲酮的病人在緊急情況下需要用鎮痛藥時不套用阿片類鎮痛藥。
4.應配合社會監督網路和家庭支持體系，使鹽酸納曲酮更好地發揮預防復吸的輔助作用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品屬於妊娠危險性C級的藥物。實驗證明，臨床用量140倍的劑量（約為100mg/kg），對家兔和大鼠可能有殺滅胚胎的作用，而且在大鼠能明顯增加假妊的比例，並降低雌鼠的受孕率。但在人尚無對生育影響的報告。關於本品是否能從人乳計中排出尚不得知。對產程是否有影響也是未知數。所以對孕婦和哺乳期婦女使用本品應當慎重。
兒童用藥
對18歲以下的個體使用本品的安全性問題尚未確定。
藥物相互作用
本品可能幹擾含有阿片類藥物的治療作用，凡使用阿片類鎮痛藥應避免與這類藥物同時使用。
藥物過量
目前尚無人用過量的經驗。只有1次研究說明，每日用納曲酮800mg，連用1周而未發現毒性。在小鼠、大鼠和豚鼠口服本品的LD50分別為：1.100±96mg/kg，（1.450±265）mg/kg和1.490±102mg/kg 。小鼠、大鼠和犬急性致死的原因是陣攣性強直性驚厥和呼吸衰竭。
因為缺乏治療納曲酮過量的經驗，故應做好對症治療。
專家點評
納曲酮為阿片類藥物拮抗劑，能阻斷外源性阿片類藥物與阿片受體結合，對3種阿片受體均有阻斷作用，顯著減弱或完全阻斷靜脈注射的阿片類藥物的作用。如與嗎啡長期同用，納曲酮可阻止人體對嗎啡的生理依賴性，與其他阿片類藥物同用時很可能產生同樣的效應。對阿片類藥物成癮者，納曲酮可消除其戒斷症狀，其本身不產生任何依賴性或耐藥性。臨床研究表明，50mg的納曲酮可阻斷靜脈注射25mg海洛因的藥理作用24h，如納曲酮劑量加倍，則可阻斷48h。
戒酒治療
（1）納曲酮的戒酒原理：酒精依賴者飲酒時，丘腦"伏核"中的多巴胺水平升高。導致伏核中多巴胺水平升高的一種機制是8-內啡肽釋放，後者可在伏核直接刺激多巴胺的釋放，或通過抑制7一氨基丁酸（GABA）神經元的活動，而在丘腦下的"腹側被蓋區"可間接刺激多巴胺的釋放，從而減輕對多巴胺細胞的阻斷。納曲酮可逆轉這兩種作用，飲酒欲望降低，使酒精依賴者自覺控制達到停飲。
（2）納曲酮的戒酒證據：在全美11所高等院校聯合進行的對酒精依賴採取的藥物治療和行為干預研究中，納入1383例至少已自覺戒酒4d的酒精依賴患者，結果顯示：在單獨接受藥物治療（不是行為治療）的患者中，納曲酮每天口服]OOmg治療16周，在增加戒酒天數百分率（80.6%）和降低酗酒危險率達（66.2%）方面均比安慰劑組更有效。採用納曲酮的治療組，較好的臨床轉歸絕對值至少比安慰劑組增加了15%.口服納曲酮在預防初次戒酒後酗酒復發和增加戒酒天數百分率方面都明顯優於安慰劑。
（3）適於用納曲酮治療的理想患者是中、重度酒精依賴者。①每月飲酒超過16d以上；②每個飲酒日的飲酒量超過5份，1份標準酒量等於葡萄酒約0.15L（5盎司），啤酒約0.35L（12盎司），或烈性酒約0.04L（1.5盎司）；③出現過酒精性相關問題；④既往曾試圖戒過酒，但沒成功；⑤仍然有戒酒動機至少打算短期戒酒者；⑥開始用納曲酮前已能夠強迫自己戒酒數天。
（4）戒酒措施注意事項：①開始納曲酮治療前必須測定下列肝酶，ALT、AST、GGT、（谷氨醯轉移酶）和缺糖基轉鐵蛋白；並進行尿篩查了解有無藥物濫用等情況。②肝酶（ALT、AST、GGT）水平超過正常值4—5倍者是使用納曲酮藥物的相對禁忌證。③由於納曲酮可阻斷腦阿片受體，對依賴阿片製劑的患者或需用阿片製劑緩解慢性疼痛的患者，不應使用納曲酮。④納曲酮常用初始劑量是每天25mg,用數天，隨後在1周左右增至每天50mg;應在飯後服，因空腹服藥容易出現噁心和嘔吐。如果患者出現腹部症狀，則應減量或維持較低劑量加對症治療（例如使用次水楊酸鉍）可能有效。⑤戒酒1個療程為4個月，要求每月應檢查肝酶。
如果治療後患者能完全戒酒，則4個月療程滿後即可停用納曲酮，繼續每月1次監測肝酶，共觀察4—6個月。如果患者在觀察期酒癮增加或再度開始飲酒，可再啟用納曲酮。如果在治療的療程中（3—4個月時）偶然酗酒者應考慮延長療程。
