早年經歷
皇甫無逸，字仁儉，京兆萬年（今陝西西安）人。父親叫皇甫誕，任隋朝并州總管府司馬。仁壽末年，漢王楊諒反叛，逼迫他而不從命，被殺。皇甫無逸在長安，聽說事變立刻號哭起來，人們詢問緣故，他回答說：“我父親生平重視節義，一定不會苟且免難的。”不久訃告送到，果然這樣。當時五等爵制已經廢除，隋煬帝楊廣讚揚皇甫誕的忠心，專門封皇甫無逸為平輿侯，追贈皇甫誕為柱國、弘義郡公。
歸順唐朝
皇甫無逸歷任淯陽太守，政績為天下優等，二次升任後為右武衛將軍。皇帝巡視江都，下詔命他駐守洛陽。隋煬帝楊廣被殺後，他就與段達、元文都立越王楊侗。等到王世充篡位，丟下母親妻子，殺出關門獨自歸順國家。追他的騎兵趕了上來，皇甫無逸回頭對他們說：“我寧願死，始終不會與你們一同反叛的。”解下金帶丟到地上，說：“把這送給你們，不要再阻攔我了。”騎兵爭著下馬搶金帶，因此獲免。
治理蜀中
唐高祖李淵因皇甫無逸本是隋朝舊功臣，待他非常尊敬，授任刑部尚書，封滑國公。歷任陝東道行台民部尚書，升任御史大夫。當時蜀地剛剛平定，官吏大多放肆橫行，民不聊生，下詔命皇甫無逸持符節前去巡視撫慰，可以承受詔命授任官吏。到了以後，罷除貪暴，任用廉潔良吏，法令嚴明，蜀人得以安寧。
屢次被誣
皇甫希仁是個陰險小人，誣告皇甫無逸為了母親暗中結交王世充，皇上判明其中的偽詐，斬殺了皇甫希仁，派給事中李公昌乘快馬告訴他。還有人誣告皇甫無逸勾結蕭銑，當時皇甫無逸與行台僕射竇璡不合，因此上表為自己陳述，並奏明竇璡的罪過。下詔派劉世龍、溫彥博審查此事，沒有證據，遂斬殺誣告的人並罷免了竇璡。等他返回，皇帝慰勞說：“以前有許多人詆毀誣告你，只因正直而被奸佞小人憎恨罷了。”皇甫無逸叩頭謝恩，皇帝說：“卿沒有辜負我，為什麼要謝恩？”
探母逝世
授任為民部尚書，外任同州刺史，改任益州大都督府長史。所到之處每每閉門不結交賓客，左右的人不敢隨便出入，所需物品都從轄境以外買來。曾經巡視境內，留宿民家，燈炷燃盡，主人想要續上，皇甫無逸抽出佩刀割斷帶子作為燈炷，他的廉潔正直多像這樣。但自己過於小心謹慎，每次上表章，讀了數十遍還不放心，使者上路，追回後再三檢查才可以派遣。
母親在長安病重，唐太宗李世民命人從驛道兼程前去召他返回看望，他憂慮不安吃不下飯，路上得病逝世。追贈禮部尚書，諡號孝。王珪駁斥道：“皇甫無逸入蜀卻未能帶母親一同前往，留下母親一人死在京城，為子之道不足以稱頌，不能叫做孝。”於是改諡號為良。
