父義為譚城驛丞。有中貴駐驛。久不肯去。人厭苦之。佐方幼。夜密令人取庭樹巢鵲。黑身朱喙而縱之。中貴見之驚詰。館人皆驚以為不祥。遂去。
佐廷試時。黃榜填畢。少一卷。求之不得。或曰。狀元卷封內。若有二。啟之。則佐也。遂足榜尾。名之首尾。亦有數如此。
佐為戶部左侍郎時，嘗往常州勘處魏國公徐俌與民訟田事，狥劉瑾意以田歸俌，事竣加俸一級，後遷南京戶部尚書。時遣科道稽核各邊糧芻，先後巡撫憲臣多坐累系獄。佐一日同尚書顧佐等見瑾，瑾言及茲事，曰：“朝廷必大誅戮，乃大懼耳。”佐曰：“本朝未嘗戮大臣。”有毀尚書許進者，瑾語諸大臣曰：“許進奸邪，若尚書劉宇可為吏部。”佐曰：“佐與劉尚書素厚，與許尚書交淺；然許素有望，恐劉尚書不如也。”毀之者因曰：“王佐党進。”瑾怒，遂有是遷，欲姑遣之去而徐圖之。
在任月余，因戶部廣東司丟失金幣冊籍，劉瑾逮原任尚書韓文等詰問，並將王佐一併下獄，詔令致仕歸，又罰米千石。佐鬻產不能給，稱貸以償，縉紳為之騷然。
佐居家曾以氣節育子。時佐子云鳳為國子祭酒，尚書張彩以人望起之。雲鳳始被命，欲堅辭，及有遺書，言“執政者誦太祖‘寰中士夫不為吾用者，當殺身滅家’語”。佐曰：“吾老矣，汝置我何處死耶？”雲鳳泣就道，至無所饋。
正德七年十二月佐卒，享年七十三歲，葬縣東虎峪村。賜祭葬如例。佐去世後，明帝給予很高評價“海深山高，月白風清，秋水寒潭，快刀利劍”。子云鳳，成化二十年進士，官至右僉都御史，亦為名臣。
其一生耿介，不趨炎附勢，任京官久不調，或勸以晉謁權貴。口頭應諾，實未成行。時宦官劉瑾專權好賄，人皆爭相賄賂，仰承鼻息，以求拔擢。王佐在京任事有年，獨無饋贈。劉瑾曾謂：“世言山西人吝嗇，果然。”
