歷任沙河縣（治今河北省沙河縣北沙河）、濬縣（治今河南省濬縣）知縣，考核名列第一。徵召入朝，授御史。光宗病危及熹宗即位時，宮中先後發生了所謂“紅丸案”和“移宮案”，這些案子都和宦官有關。刑部尚書黃克纘奏請寬宥有關宦官，焦源溥上疏予以反駁，力主嚴懲當時司禮監秉筆兼掌御藥房太監崔文升等。疏上，舉朝恐懼。天啟二年（1622），焦源溥丁憂歸里。孝滿回朝，出按真定（治今河北省正定縣）諸府，例轉鳳陽（今安徽省鳳陽縣）兵備副使。當時崔文升出鎮兩淮，焦源溥正好在其轄境。崔文升想起焦源溥疏中所謂“崔文升不可不磔”的話，便打算趁機予以報復。焦源溥知道崔文升必將利用職權加害自己，遂上書稱病，回到了家裡。崇禎二年（1629），焦源溥以原官起，分巡河東道，後因戰功升任山西按察使。崇禎七年（1634），升任右僉都御史，巡撫大同府（治今山西省大同市）。當時邊境軍情緊急，糧餉短缺，又連年受災，饑民有淘馬糞為食的。焦源溥請求減免租稅，增撥軍餉，當局不予理睬，一年後，他自己檢舉自己的過失，請求辭職。於是被罷免歸里。崇禎十六年（1643）冬，李自成農民軍攻占關中，三原一帶為農民軍所有，焦源溥與堂兄焦源清一起被李自成農民軍“請”至西安，設宴招待，然後勒令其獻金助餉。焦源溥不肯歸順農民軍，當眾瞪著眼睛大罵不止，被農民軍拔去舌頭，肢解而死。
焦源溥有《逆旅集》20卷傳世。他因遍游江淮名勝，覽觀歷代遺蹟，觸目興懷，偶爾得句，自感昨者所遇，今已塵隔，人生宛如暫棲客舍，著述刊行亦如於客舍中偶爾題詩壁上，故其集以“逆旅”為名。內容包括五七言各體詩作及記、序、疏、傳等各體雜著。後附奏議四卷，分類收入奏議文字多篇。有清刻本存世。
