成份
活性成份：地西他濱(5-氮雜-2'-脫氧胞苷酸)
化學名稱： 4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮
化學結構式：
注射用地西他濱分子式：CHNO
分子量：228.21
輔料：磷酸鉀（磷酸二氫鉀），氫氧化鈉
性狀
本品為白色粉末和疏鬆塊狀物。
適應症
適用於IPSS評分系統中中危-2和高危的初治、復治骨髓增生異常綜合徵（MDS）患者，包括原發性和繼發性的MDS，按照FAB分型所有的亞型 ：難治性貧血，難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多，難治性貧血伴原始細胞過多，難治性貧血伴有原始細胞增多-轉變型，慢性粒-單核細胞白血病。
規格
50mg/瓶
用法用量
首次給藥周期
本品推薦劑量為15mg/m，連續靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續3天。患者可預先使用常規止吐藥。
後續給藥周期
每6周重複一個周期。推薦至少重複4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續獲益可以持續用藥。
依據血液學實驗室檢查值進行的劑量調整或延遲給藥
如果經過前一個周期的本品治療，血液學恢復(ANC≥l,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超過6周，則下一周期的治療應延遲，且劑量應按以下原則進行暫時性的調整：
· 恢復時間超過6周，但少於8周-本品給藥應延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11 mg/m，每8小叫一次，(33mg/m/天，99mg/m/周期)：
· 恢復時間超過8周，但少於10周-患者應進行疾病進展的評估(通過骨髓穿刺評估)，如未出現進展，本品給藥應延遲2周以上，重新開始時劑量應減少到11 mg/m2，每8小時一次(33mg/m/天，99mg/m/周期)，然後在接下來的周期中，根據臨床情況維持或增加劑量。
如果出現以下任一非血液學毒性，暫停本品治療直至毒性恢復：1)血清肌酊≥2mg/dL：2)SGPT，總膽紅素≥2倍ULN；3)活動性或未控制的感染。
老年患者用藥
老年患者劑量通常和成年人相同，出現毒性按照一般人群的原則進行劑量調整。
不良反應
以下安全性數據主要來自國外臨床研究。因為非白種人的數量不足，所以尚無法評價種族差異。
最常見的不良反應
中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，虛弱，發熱，噁心，咳嗽，淤點，便秘，腹瀉，高血糖。
Ⅲ期臨床試驗(D-0007)中，本品治療組最常見的(≥1%)需要臨床干預的不良反應
停藥：血小板減少，中性粒細胞減少，肺炎，鳥型分枝桿菌複合感染，心臟-呼吸驟停，血膽紅素升高，顱內出血，肝功能異常。
延遲用藥：中性粒細胞減少，肺水腫，房顫，中樞系統感染，發熱性中性粒細胞減少；
劑量減少：中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，嗜睡，水腫，心動過速，抑鬱，咽炎。
不良反應信息討論
本品進行了2項單臂的Ⅱ期研究(N=66和N=98)和1項以支持治療為對照的Ⅲ期研究(N=83例接受了本品治療)。以下描述了在Ⅲ期試驗中83例接受本品治療的MDS患者的不良反應情況。該研究中，本品給藥方案為15 mg/m靜脈輸注，每8小時一次，連續3天，每6周為一周期。接受中位治療周期數為3(0-9)。
表1列出了本品治療組發生率≥5%且高於支持治療組的所有不良事件(不論是否有因果關係)。
注射用地西他濱重要不良反應討論
Ⅲ期臨床試驗中本品組發生率最高的3、4級不良事件是中性粒細胞減少(87%)，血小板減少(85%)，發熱性中性粒細胞減少(23%)和白細胞減少(22%)。骨髓抑制是最常見的導致減量、延遲用藥和中斷用藥的原因。有6例患者出現與基礎疾病相關的致死性事件以及可能與藥物有關的骨髓抑制(貧血，中性粒細胞減少，血小板減少)。(見【注意事項】)
83例接受本品治療的患者，有8例因為不良事件永久性中止了治療，而支持治療組81例中只有1例。
在這些試驗中，65歲以上患者和年輕患者的安全性沒有大的不同。安全性和有效性也沒有明顯的性別差異．
未進行肝腎功能不全患者的研究。
接受本品治療的患者出現的嚴重不良事件(不論是否有因果關係)包括(非前面表1所列)：
血液和淋巴系統疾病：骨髓抑制，脾腫大；
心臟疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心臟呼吸驟停，心肌病，房顫，室上性心動過速；
胃腸道疾病：牙齦疼痛，上消化道出血；
全身性和給藥部位異常：胸痛，虛弱，黏膜炎症，導管部位出血：
肝膽異常：膽囊炎；
傳染和感染：黴菌感染，敗血症，上呼吸道感染，支氣管肺麴黴菌病；憩室周圍膿腫，呼吸道感染，肺部假單胞菌感染；鳥型分枝桿菌複合感染；
外傷，中毒和與注射操作程式有關的併發症：注射部位疼痛，注射部位出血；
神經系統異常：顱內出血；
精神異常：精神狀態改變；
腎和泌尿系統異常：腎衰，尿道出血；
呼吸道，胸部和縱隔疾病：呼吸困難，咯血，肺滲出，肺栓塞，呼吸驟停，肺部塊狀陰影；
變態反應：Ⅱ期研究中已有對本品超敏反應(過敏性反應)的報導。
禁忌
本品禁用於已知對地西他濱過敏的患者。
注意事項
在本品治療過程中，會發生中性粒細胞減少症和血小板減少症，須進行全血和血小板計數以監測反應和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在第一個周期按推薦劑量給藥後，隨後的周期中給藥劑量應按照“用法用量”中所述進行調整。醫生應當考慮早期套用生長因子和/或抗微生物藥，以防治感染。
在用藥的第一或第二個周期較常出現骨髓抑制和中性粒細胞減少，但並不一定意味著基礎疾病MDS的病情進展。
尚缺乏肝腎功能不全患者使用本品的數據，因此這類人群應慎用。雖然代謝廣泛，但細胞色素P450酶系統並不參與代謝。臨床試驗中，本品不用於血靖肌酐>2.0mg/dL，轉氨酶超過正常值2倍，或血清膽紅素>1.5mg/dL的患者。
提供給患者的信息
患者伴有任何潛在肝腎疾病都應告知醫生。
育齡期婦女應建議在接受本品治療期間避免懷孕。
男性患者在接受本品治療期間及治療後2個月內也應避免生育。
實驗室檢查
應進行全血細胞和血小板計數以監測反應和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在開始治療前應檢測肝臟生化和血清肌酐。
警告
妊娠-致畸作用：妊娠用藥分級D
男性套用
應當建議男性患者在使用本品治療期間及用藥後2個月內不宜生育。(見：致癌性，致突變和對生育能力的損傷中對由於暴露於地西他濱造成的雄性生育能力影響的討論)。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
孕婦注射用本品有可能對胎兒有潛在危害。在小鼠中觀察研究了地西他濱的發育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，單劑量腹腔注射。0，0.9和3.0mg/m]，分別大約是臨床推薦劑量的2%和7%。未觀察到母體毒性，但在3mg/m劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平都出現了胎兒體重下降。3mg/m劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨，椎骨和肋骨融合，齶裂，脊椎缺陷，後肢缺陷，前、後肢缺少等(兩個劑量水平)。在大鼠妊娠第9-12天給予單劑量腹腔注別2.4，3.6或6mg/m(分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13%)，結果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱後任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給與3.6mg/m以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m劑量水平出現眼球突出，露腦，齶裂等畸形。在3.6mg/m以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發生率升高。在6.0mg/m劑量觀察到前後肢的長骨縮短和骨化作用減少。
在妊娠婦女中尚未進行充分的，有良好對照的本品臨床研究。有生育能力的婦女在本品治療期間應當採取避孕措施。如果在妊娠期接受本品治療或在用藥期間懷孕，應當告知患者藥物對胎兒的潛在危害。
哺乳期婦女
尚不清楚地兩他濱及其代謝物是否分泌到乳汁中。由於許多藥物都能在乳汁中分泌，而且考慮到地西他濱可能對哺乳期嬰兒帶來嚴重副作用，因此應權衡藥物對母親的重要性來決定是否停止用藥。
兒童用藥
兒童患者用藥的安全性和有效性尚未建立。
老年用藥
在Ⅲ期臨床試驗中，接受本品治療的83例患者中有61例在65歲及以上年齡，有21例在75歲及以上。在這些受試者中未觀察到與年輕受試者在安全性和有效性上的不同，其它臨床使用中也未證實老年人和年輕人有不同緩解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。
藥物相互作用
尚未對地西他濱和其他藥物之間的相互作用進行研究。用人肝微粒體進行的體外研究結果提示地西他濱不太可能抑制或誘導CYP450酶。體外代謝研究也提示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因為地西他濱的血漿蛋白結合率可忽略不計(<1%)，因此由於高蛋白結合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來而導致的相互作用也不太可能。
藥物過量
沒有已知的針對本品過量的特異性解毒藥物。高劑量常加重骨髓抑制包括中性粒細胞減少和血小板減少。出現過量應採取適當的支持治療。
臨床試驗
以下主要來自國外臨床研究
Ⅲ期臨床試驗
一項隨機、開放、多中心、對照的臨床研究，共入組170例成年骨髓異常增生綜合徵(MDS)患者(符合法國-美國-英國協作組分類診斷標準[FAB分型]和MDS國際預後積分系統[IPSS]分類為中危-1、中危-2及高危者)，89例患者隨機入組到本品+支持治療試驗組(只有83例接受了本品治療)，81例入組到支持治療對照組(SC)。排除急性髓細胞性白血病(AML)患者。這其中，依據獨立評審委員會鑑別診斷標準有12例患者在基線入組時診斷為AML(9例在本品組，3例在SC組)。ITT人群的基線人口統計學和其它疾病特徵在兩組間是類似的，如表2所示：
注射用地西他濱患者隨機入組本品試驗組，給予本品 l5mg/m]，每8小時靜脈輸注3小時以上，連續3天。根據患者的臨床反應和毒性，每6周重複一周期。支持治療包括輸血或血製品，預防性抗生素，造血生長因子。本研究主要評價終點為總緩解率(完全緩解+部分緩解)和進展到AML或死亡的時間。臨床反應根據國際MDS工作組療效標準(IWG)確定，且獲得緩解的患者應當可以脫離輸注紅細胞和血小板。反應標準見表3：
注射用地西他濱本藥治療組ITT人群的總緩解率（CR+PR）為17%，SC組為0%（p[0.001）（見表4）。本藥治療組可評估患者的總緩解率為21%（12/56）（即在基線時病理檢查證實MDS，至少接受了2個周期治療的患者）。本藥治療有效患者的中位緩解持續時間為288天（116-388），中位起效時間為93天（55-272）。除了本藥治療組1例患者外，所有患者都在第4周期末進行了療效評估。在本藥組另有13%的患者觀察到血液學的臨床獲益（是指反應未達到PR標準，持續至少8周），SC組為7%。與支持治療組比，本藥治療未明顯延長進展為AML或死亡的中位時間，所有患者和亞組的進展為AML或死亡時間分析的具體數據見表5和表6。
注射用地西他濱所有達到CR或PR的患者都應當滿足：不使用生長因子的情況下脫離輸注紅細胞和血小板。
緩解也發生在基線診斷為AML的患者。
注射用地西他濱
注射用地西他濱Ⅱ期研究
在歐洲進行了另兩項開放、單臂、多中心研究，評價了本品治療FAB分類中所有亞型的MDS患者的安全性和有效性。本品每8小時靜脈輸注15mg/m] 4小時以上，第一周的第1，2，3天給藥，6周為一周期。Ⅱ期試驗的結果與Ⅲ期結果一致，總緩解率分別為26%(N=66)和24%(N=98)。
藥理毒理
作用機制
地西他濱是通過磷酸化後直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡來發揮抗腫瘤作用。體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導腫瘤細胞的低甲基化，從而恢復控制細胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的細胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉移酶共價結合從而產生細胞毒性作用。而非增殖期細胞則對地西他濱相對不敏感。
致癌性，致突變和對生育能力的損傷
尚未正式進行地西他濱的致癌性研究。在幾項體內外試驗中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5178Y小鼠淋巴瘤細胞的突變發生率，地西他濱治療小鼠的結腸DNA轉基因大腸埃希氏桿菌也發生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲的染色體重排。
在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m] (大約為臨床每日推薦劑量的7%)，觀察地西他濱對胎兒生長發育和生殖能力的影響。與對照組相比，產後所有時間點雄性和雌性小鼠的體重都明顯下降。在宮體內就暴露於地西他濱的雌性小鼠與未經藥物處理的雄性小鼠交配後，未觀察到一致的對生育力的影響。而未用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與用藥處理的雄性小鼠交配後生育力下降(分別為36%和0%的懷孕率)。
雄性小鼠腹腔注射地西他濱0.15，0.3或0.45mg/m](大約為臨床推薦劑量的0.3%到1%)，每周3次，連續7周，結果地西他濱對存活率、體重、血液學指標(血紅蛋白和白細胞計數)無影響。在≥0.3mg/m劑量觀察到睪丸重量下降和組織學異常，以及精子數量的明顯減少，當雌性小鼠與其交配後，其懷孕率也下降，早期卵吸收也明顯增加。
藥代動力學
在一項60歲以上的MDS、18歲以上的AML受試者中進行的單組、開放標記、I期地西他濱研究中，對3天給藥方案的重複給藥藥代動力學參數進行了研究(DACO-018)。
在DACO-018研究中，以15mg/m的劑量，連續靜脈輸注3小時，每8小時一次，連續3天。6周為一個給藥周期。共進行兩個周期的地西他濱治療。在兩周期中均進行藥物代謝動力學研究。在第1周期中，在開始輸注前立即收集進行藥物代謝動力學分析的血液樣本，並在3小時輸注期間至藥物輸注後5小時(共8小時)之間的多個時間點收集血液樣本，即在第1、2和3天的第1、4和7次輸注時收集。在第2周期，於給藥前和第1、2和3天的第1、4和7次輸注開始後的2小時55分鐘(輸注結束前5分鐘)採集血樣。共有16位受試者被招募進入PK研究。14位受試者在第1周期的PK參數分析中參與了評價，11位受試者在第2周期的PK參數分析中參與了評價。第1周期中第1、2和3天靜脈輸注後平均血漿濃度-時間的分布圖見圖1。
注射用地西他濱從圖形來看，研究第1、2和3天的藥物代謝動力學特點相似。在輸注停止後，地西他濱的血漿濃度以相對較快的速度下降，在絕大多數受試者中，血液中的地西他濱於給藥後最長2小時的時間裡仍可以測量到。在輸注結束時地西他濱血漿濃度達到穩態。第1周期總體藥物代謝動力學數據分析見表7。
注射用地西他濱上述結果顯示，在每8小時一次，一天3次，共3天的地西他濱給藥中，血漿C和AUC數值基本近似。第3天與第1天的AUC累積比(平均值±SD)為0.99±0.29，說明經過3天的每8小時的重複給藥後，地西他濱無全身累積。t通常發生在每次輸注結束時。
地西他濱從血漿中的清除速度相對較快，t大約為35分鐘。在不同的給藥天，地西他濱t，CLp和穩態分布容積(Vdss)近似。
第1周期第1、2和3天輸注結束時的血漿地西他濱平均(±SD)濃度分別是59.8±51.3(n=14)、56.5±33.7(n=14)和54.1±43.4(n=14)ng/mL，第2周期分別是48.0±34.4(n=11)、56.9±60.0(n=11)和42.5±17.8(n=11)。這些數值在兩周期中近似，說明在AML/MDS患者中具有可預測的地西他濱藥物代謝動力學特點。
地西他濱在人體內確切的消除和代謝轉化途徑尚不清楚，胞苷脫氨酶的脫氨基作用可能是在肝臟、腸上皮細胞、粒細胞和全血中的主要代謝途徑。
特殊人群
尚未對肝腎損害，性別，年齡或種族對地西他濱藥代動力學的影響進行研究。
【本品的配製】
本品屬於細胞毒性藥物，與其它毒性藥物一樣，在操作和配製時應當仔細。
本品應當在無菌條件下用10mL無菌注射用水(USP)重溶，配製成每mL約含5.0mg地西他濱，pH 6.7-7.3的溶液。重溶後溶液立即再用0.9%。的氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液，或乳酸林格氏液進一步稀釋成終濃度為0.1-1.0mg/mL的溶液。如果不能在15min內使用完，則應當用冷凍液(2℃—8℃)製備，並貯存在2℃-8℃ (36˚F—46˚F)，最多不超過7小時。
貯藏
貯藏在25℃(77˚F)：允許範圍為15—30℃(59-86˚F)。
包裝
玻璃瓶，1瓶/盒。
有效期
36個月
執行標準
進口藥品註冊標準JX20080043
