人物生平
輔佐庾翼
毛穆之果敢堅毅，很有其父毛寶的風範，最初擔任安西將軍庾翼的參軍。鹹康五年（339年），毛穆之的父親毛寶陣亡，毛穆之繼承父親州陵縣開國侯的爵位。
建元二年（344年）十一月，車騎將軍、江州刺史庾冰病逝，庾冰之弟庾翼接管其部眾。庾翼因家事國事難以兼顧，於是留下兒子庾方之擔任建武將軍，代替他鎮守襄陽。由於庾方之年輕，庾翼擔心他不能勝任該職，於是挑選可以信賴的將領輔佐他，便挑選毛穆之擔任建武將軍司馬，輔佐庾方之。 庾翼自己返回夏口鎮守。
平定叛亂
永和元年（345年）七月，庾翼病逝，庾翼的部將乾瓚、戴羲等人作亂，殺害冠軍將軍曹據。毛穆之與安西長史江虨、司馬朱燾、將軍袁真等人共同誅殺乾瓚等人 ，平定叛亂。同年八月，徐州刺史桓溫接替庾翼，擔任安西將軍、荊州刺史等職務，桓溫復以毛穆之擔任其參軍。
參與北伐
永和三年（347年），毛穆之跟隨桓溫消滅成漢政權，因其功勞朝廷賜封他的次子為都鄉侯。不久，升任揚武將軍 （一作揚威將軍）、穎川太守。
永和十二年（356年），毛穆之跟隨桓溫北伐後秦，收復洛陽（今河南洛陽），進入關中地區。桓溫上表朝廷請求任命鎮西將軍謝尚為都督司州諸軍事，鎮守洛陽。桓溫準備撤軍時，因為謝尚還未到達，就留下毛穆之與督護陳午、河南太守戴施率領二千人的兵力戍守洛陽，保衛皇陵。
昇平初年（357年），毛穆之升任督寧州諸軍事、揚威將軍、寧州刺史。
昇平四年（360年），桓溫受封南郡公，朝廷因毛穆之受封的州陵縣隸屬南郡，於是改封毛穆之為建安侯，並擔任桓溫的太尉參軍，加任冠軍將軍，把招募的士兵配給他。
太和四年（369年），桓溫北伐前燕，派毛穆之監督開鑿河道一百多里，成功引汶水讓桓溫水軍進入黃河。同年，桓溫燒船撤退，任命毛穆之為督東燕四郡軍事，兼任東燕太守，原官如舊。同年，豫州刺史袁真在壽春叛亂，投降前燕，桓溫將要前往征討。毛穆之以冠軍將軍之職兼任淮南太守，鎮守歷陽。
太和六年（371年），桓溫攻陷壽春，平定袁真叛亂，袁真餘黨逃散，桓溫於是任命毛穆之為督揚州之江西軍事，兼任陳郡太守，以作安撫。晉簡文帝即位後，調任毛穆之為督揚州之義成、荊州五郡、雍州之京兆七郡軍事，襄陽、義成、河南三郡太守，將軍如舊。毛穆之與其弟毛安之都是晉簡文帝親信。不久，進升兼任梁州刺史。但不久便因病解職，後以冠軍將軍身份召回京城。
助守國境
寧康元年（373年），前秦攻打蜀地，梁州刺史楊亮、益州刺史周仲孫都不能抵抗前秦的攻勢，各自都棄州逃走，周仲孫因益州失守而遭免官。桓沖於是讓毛穆之督梁州之三郡軍事、右將軍、西蠻校尉、益州刺史，兼任建平太守、假節，守衛巴郡，以其子毛球為梓潼太守。毛穆之隨後便與兒子毛球率軍攻打前秦，但到巴西郡時，因缺糧而退屯巴東郡。
太元二年（377年），桓豁表任毛穆之為監沔北軍事。
太元三年（378年），前秦將領彭超進攻彭城，毛穆之以將軍身份為假節、監江北軍事，鎮守廣陵。後升任右將軍、宣城內史、假節，鎮守姑孰。毛穆之認為駐防地靠近京都，不再有軍事警報，不應當加節，上疏辭讓，朝廷同意。
太元四年（379年），兗州刺史謝玄率兵救援彭城，成功令留守彭城的沛郡太守戴逯安全撤出彭城，然而彭城最終被前秦攻占。毛穆之在謝玄出兵後，奉詔接受荊州刺史桓沖節度。桓沖派毛穆之在沔水中游流動作戰，以支援被圍困在襄陽的朱序。同月，襄陽陷落，朱序被秦軍俘虜。毛穆之於是率領三萬兵進攻巴郡，派趙福、袁虞率水軍沿江西上，以圖救援被圍困在魏興的吉挹，但趙福等人被秦軍擊敗，毛穆之退屯巴東郡 ，而魏興後亦被秦軍攻陷。不久，毛穆之病逝，朝廷追贈他為中軍將軍，諡號烈。
歷史評價
房玄齡等《晉書》“穆之果毅有父風。”
家庭成員
父親
毛寶，官至征虜將軍、豫州刺史，封州陵縣開國侯。
弟弟
毛安之，官至右衛將軍。
兒子
毛珍，官至天門太守。
毛球，官至梓潼太守。
毛璩，官至益州刺史、征虜將軍。
毛璠，官至寧州刺史。
毛瑾，官至征虜將軍、梁秦二州刺史。
毛瑗，官至輔國將軍、寧州刺史。
