藥品名稱
通用名稱： 恩替卡韋分散片（ 木暢 ）
英文名稱：Entecavir Dispersibletablets
漢語拼音：Entikawei Fensanpian
成份
本品主要成分為恩替卡韋
化學名稱： 2-氨基-9-[（1S，3R，4S）-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物。
木暢其結構式為：
分子式： CHNO.HO
分子量：295.3
性狀
本品為分散片，呈白色。
適應症
本品適用於病毒複製活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人B型肝炎的治療。
商品備註：該品為處方藥 。
規格
（1）0.5mg （2）1.0mg
不良反應
基於4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性B肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應和實驗室檢查異常情況相似。
在國外進行的研究中，本品最常見的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈、噁心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由於不良反應和實驗室檢測指標異常而退出研究。
表5-2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強度的不良反應和治療過程中發生的至少有可能與用藥相關的臨床不良反應作為比較的指標。
表5-2四項為期兩年的恩替卡韋臨床試驗中，中到重度（2至4級）的臨床不良反應
| 身體系統/ | 初治病人 | 拉米夫定治療失效病人 | ||
| 不良反應 | 恩替卡韋 | 拉米夫定 | 恩替卡韋 | 拉米夫定 |
| 0.5mg n=679 | 100mg n=668 | 1mg n=183 | 100mg n=190 | |
| 任意2-4級不良事件 | 15% | 18% | 22% | 23% |
| 腸胃 | ||||
| 腹瀉 | <1% | 0 | 1% | 0 |
| 消化不良 | <1% | <1% | 1% | 0 |
| 噁心 | <1% | <1% | <1% | 2% |
| 嘔吐 | <1% | <1% | <1% | 0 |
| 全身 | ||||
| 疲勞 | 1% | 1% | 3% | 3% |
| 神經系統 | ||||
| 頭痛 | 2% | 2% | 4% | 1% |
| 頭暈 | <1% | <1% | 0 | 1% |
| 嗜睡 | <1% | <1% | 0 | 0 |
| 精神病學 | ||||
| 失眠 | <1% | <1% | 0 | <1% |
註：
a 包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療後復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1,0.5和1.0mg）,或繼續每日一次服用100mg拉米夫定,持續52周。
國外實驗室檢測指標異常
表5-3列出了4項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療後，實驗室檢查異常的發生頻率。
表5-3四項恩替卡韋臨床試驗中，2年治療期間危急實驗室檢查異常
| 初治病人 | 拉米夫定治療失效病人 | |||
| 檢測 | 恩替卡韋 0.5mg | 拉米夫定 100mg | 恩替卡韋 1.0mg | 拉米夫定 100mg |
| n=679 | n=668 | n=183 | n=190 | |
| 任何3-4級的實驗室檢查異常 | 35% | 36% | 37% | 45% |
| ALT >10×ULN且>2×基線值 | 2% | 4% | 2% | 11% |
| ATL >5.0×ULN | 11% | 16% | 12% | 24% |
| AST >5.0×ULN | 5% | 8% | 5% | 17% |
| 白蛋白 <2.5g/dl | <1% | <1% | 0 | 2% |
| 總膽紅素 >2.5×ULN | 2% | 2% | 3% | 2% |
| 澱粉酶>2.1×ULN | 2% | 2% | 3% | 3% |
| 脂酶>2.1×ULN | 2% | 2% | 3% | 3% |
| 肌酐>3.0×ULN | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 確認肌酐增高≥0.5mg/dl | 1% | 1% | 2% | 1% |
| 高血糖症,空腹血糖>250mg/dl | 2% | 1% | 2% | 1% |
| 糖尿 | 4% | 3% | 4% | 6% |
| 血尿 | 9% | 10% | 9% | 6% |
| 血小板 <50,000/mm | <1% | <1% | <1% | <1% |
註：a在治療期間,除白蛋白(<2.5g/dl)，肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10ULN和>2倍基線水平以外所有指標較基線值變差達3級或4級,
b AI463022和AI463027研究。
c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療後復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1,0.5和1.0mg）,或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。
d 包括血常規、常規生化、腎功能和肝功能檢查，胰酶和尿常規
e 3級=3+大量，≥500mg/dl；4級=4+，顯著，嚴重
f 3級=3+大量；4級=≥4+，顯著，嚴重，多量
在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。
停止治療後的肝炎加劇（見【警告】）
肝炎急性加劇或ALT復燃的定義為：ALT大於10倍的正常值上限和大於2倍患者的參考水平（基線值或停藥時最後一次檢測值間的最小值）。所有停止治療（不論何種原因）的患者中，出現了ALT復燃的患者例數均記錄在表5-4中。這些研究中，如果在第52周或之後達到方案所規定的治療應答後，可允許一亞組患者停藥。如果未達到治療應答而停用恩替卡韋，則停藥後發生ALT復燃的機率可能更高。
表5-4 在AI463022、AI463027和AI463026研究中，核苷類藥物初治患者在停藥後隨訪發生的肝炎惡化
| ALT增高大於10倍正常值上限和大於2倍參考值的患者 | ||
| 恩替卡韋 | 拉米夫定 | |
| 核苷類藥物初始治療 | ||
| HBeAg 陽性 | 4/174(2%) | 13/147(9%) |
| HBeAg 陰性 | 24/302(8%) | 30/270(11%) |
| 拉米夫定失效 | 6/52(12%) | 0/16(0%) |
a 參考值是指基線或停藥時最後一次檢測值中的最小值，停藥後惡化的中位時間對於恩替卡韋治療的患者為23周，而對於拉米夫定治療的患者為10周。
AI463038雙盲研究中觀察到，HBV合併感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg（N=51）或安慰劑（N=17）治療24周，兩組的安全性相似，並且與未合併感染HIV患者中觀察到得安全性相似（見【警告】）
在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良反應有：ALT升高、疲勞、眩暈、噁心、腹痛、腹部不適、上腹通、肝區不適、肌通、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。
免疫系統失調：類過敏反應。
皮膚和皮下組織的不良反應：脫髮、皮疹
禁忌
對恩替卡韋或製劑中任何成分過敏者禁用。
注意事項
肝移植受體患者
恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如環孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能。（【藥代動力學】）
患者須知
患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，並告知醫生任何新出現的症狀及合併用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。
患者在開始恩替卡韋治療前，需要進行HIV抗體的檢測。應告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會。
使用恩替卡韋治療並不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要採取適當的防護措施。
孕婦用藥
恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡後，方可使用本品。
尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應採取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。
兒童用藥
16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。
老年用藥
由於沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，並且監測腎功能。
藥物相互作用
體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P4（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。
研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。
由於恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。
藥物過量
尚無使用本品過量的相關報導。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。
單次給藥1.0mg恩替卡韋後,4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。
藥理作用
微生物學
作用機制
本品為鳥嘌呤核苷類似物，對B肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。
抗病毒活性
在轉染了野生型B肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50 的中位值是0.026μM(範圍0.01至0.059μM)。
恩替卡韋與HIV核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）聯合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或後一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細胞培養中檢驗HBV聯合治療，發現在大範圍濃度內，阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、泰諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實驗中，當恩替卡韋濃度大於體內峰濃度4倍時，恩替卡韋對於6種NRTIs藥物的細胞培養中的抗HIV活性無拮抗作用。
抗HIV病毒活性
全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細胞及實驗條件下獲得的EC值範圍是0.026到大於10 μM，當病毒水平降低時，觀察到更低的EC值，在細胞培養中，恩替卡韋在μM濃度水平時可選擇出HIV逆轉錄酶的M184I位點置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋不敏感。
耐藥性
體外研究
位於逆轉錄酶區有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野生型毒株下降了8倍。合併額外恩替卡韋耐藥胺基酸rtT184、rtS202和/或rtM250位點改變的，在細胞培養還發現，對恩替卡韋的耐藥性降低。合併額外（rtT184A,C,F,G,I,L,M或S；rtS202 C,G或I；和/或rtM 250I，L或V）位點置換的臨床分離株與野生毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現，耐藥性是通過改變HBV逆轉錄酶減少競爭結合介導的，耐藥的HBV毒株複製能力減弱。
交叉耐藥
在核苷類抗B肝病毒的藥物中已發現有交叉耐藥現象。在細胞試驗中發現恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異（rtM204 I/V±rtL180M）的B肝病毒HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204 I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV174L位點的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關。也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。體外實驗發現，恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異）的重組B肝病毒也完全敏感，體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。
毒理研究
遺傳毒性
在人類淋巴細胞培養的實驗中，發現恩替卡韋是染色體斷裂的誘導劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，連續4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發現嚙齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發現睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當於人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對於大鼠）和212倍（對於家兔）時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當於人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎—胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），並觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），並且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生後大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大於人的1.0mg/日劑量的94倍未對後代產生影響。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。
在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加；當劑量致人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中並未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。
尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。
藥代動力學
吸收
健康人群口服用藥後，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達穩態，累積量約為兩倍。
食物對口服吸收的影響
進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0-1.5小時），Cmax降低44-46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18-20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。
藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布於各組織。
體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。
代謝和清除
在給人和大鼠服用C標記的恩替卡韋後，未觀察到本品的氧化或乙醯化代謝物，但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。
在達到血漿峰濃度後，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128—149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。
本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62～73%。腎清除率為360～471mL/min，且不依賴於給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。
特殊人群
性別：本品的藥代動力學不因性別的不同面改變。
種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。
老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關係的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由於個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。
腎功能不全
在不同程度腎功能不全患者（無慢性B型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性攜帶型腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品後的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時後，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分級B或C）患者（不包括慢性B肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg後恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。
肝移植後
尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由於腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植後使用免疫抑制如環孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。
兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。
用法用量
患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。
推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發生病毒血症或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。
本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。
腎功能不全
在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。見表5-1。
表5-1腎功能不全患者恩替卡韋推薦的劑量
| 肌酐清除率（mL/min） | 通常劑量（0.5mg） | 拉米夫定治療失效（1.0mg） |
| ≥50 | 每日一次，每次0.5mg | 每日一次，每次1mg |
| 30到<50 | 每48小時一次，每次0.5mg | 每48小時一次，每次1mg |
| 10到<30 | 每72小時一次，每次0.5mg | 每72小時一次，每次1mg |
| 血液透析*或CAPD | 每5-7日一次，每次0.5mg | 每5-7日一次，每次1mg |
*接受血液透析的患者，需在血液透析後用藥
肝功能不全
肝功能不全患者無需調整用藥劑量。
治療期
關於本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關係，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。
貯藏
密封，15～30℃乾燥處保存。
包裝
鋁塑 7片/小盒
有效期
暫定36個月
批准文號
0.5mg：國藥準字H20130061 1.0mg：國藥準字H20130062
生產企業
木暢企業名稱：山東魯抗醫藥股份有限公司
生產地址：山東省濟寧市太白樓西路173號
