曼努埃爾二世是拜占庭皇帝約翰五世與其妻海倫娜·康塔庫尊娜的次子。
曼努埃爾二世曾於1365年及1370年前往西方尋求對拜占庭的支持,另自1369年起擔任帖撒羅尼迦總督。1373年獲立為儲君及共同統治者,後來曾經被送往奧斯曼帝國作為人質。
其父於1391年2月去世後,曼努埃爾二世逃離奧斯曼,回到本國繼承帝位。奧斯曼蘇丹巴耶塞特一世自1394年開始圍困君士坦丁堡,五年後曼努埃爾二世再次出發前往西方,尋求援助以對抗奧斯曼帝國。
當奧斯曼人在1402年被帖木爾擊敗後,拜占庭的處境稍有改善。曼努埃爾二世在次年回國,他在這時期加強了摩里亞的防務。
奧斯曼的穆拉德二世於1422年對拜占庭展開了新的攻勢,拜占庭於1424年被迫與奧斯曼簽訂和約,並向奧斯曼繳納賠款。
曼努埃爾二世於1421年任命長子約翰八世為共同統治者,當曼努埃爾二世於1425年7月21日去世後,約翰八世便成為拜占庭唯一的統治者。