拷貝數目變異

基本簡介

拷貝數目變異

拷貝數目變異（copy—number variant，CNV）也稱拷貝數目多態（copy—number polymorphism，CNP），是一種大小介於1kb至3Mb的DNA片段的變異，在人類基因組中廣泛分布，其覆蓋的核苷酸總數大大超過單核苷酸多態性fsingle nucle otidepolymorphisms，SNPs）的總數，極大地豐富了基因組遺傳變異的多樣性。CNV對於物種特異的基因組構成、物種的演化和系統發育以及基因組某些特定區域基因的表達和調控可能具有非常重要的生物學意義。

遺傳學效應

DNA的變異主要包括染色體數目的變異和染色體結構的變異。前者包括染色體組成倍地增加或減少，以及單條染色體的增加或減少，後者主要指染色體片段的重複、缺失、倒位和易位等。這些變異均會產生顯著的遺傳學效應， 導致突變個體的表型發生嚴重改變甚至使突變個體死亡。使用核型分析(包括帶型分析， 如G帶、C帶等)可以對染色體結構的變異進行甄別( 一般不能甄別臂間倒位pericentric inversion))， 但染色體結構變異圖譜的清晰度較差， 變異幅度必須大於3 Mb才可能檢測到。螢光原位雜交技術使用特異性探針同細胞中期 分裂相的染色體 (或DNA纖維)雜交， 能顯著提高變異圖譜的清晰度，但由於工作量十分巨大， 該技術在全基因組範圍的廣泛套用受到很大限制。

主要原因

隨著DNA測序技術和計算機技術的日益完善和發展， 研究者們在DNA水平上發現了豐富的遺傳變異。這些變異包括單核苷酸多態性(single nucleotidepolymorphisms， SNPs)， 各種短的串聯重複序列(variable number of tandem repeats， VNTRs)， 如小衛星DNA(minimicrosatellites) 、微衛星DNA (microsatellites)以及小片段的插入、缺失、重複、倒位、易位等(一般小於1 kb)。由於這類變異在基因組中分布普遍而且密度較大(如在人類基因組中，SNP的總數大於1×107， 平均密度為1 SNP/300 bp)，研究者們因此認為這類變異是基因組中最主要的變異， 是導致個體間表型差異及各種遺傳性疾病及疾病易感性的主要原因。

重要作用

由於測序費用的限制(現階段還不可能對一個群體的多個個體進行基因組測序)及核型分析圖譜清晰度的局限性， 一種大小介於1 kb至3 Mb的DNA結構變異(submicroscopic structural variation)並未被充分地認識到。隨著DNA晶片技術的逐步發展， 研究者們發現， 在人類基因組中存在大量大於1 kb但小於3 Mb的DNA片段多態， 包括片段的插入、缺失、重複等。這種多態被稱作拷貝數目變異(copy-number variant， CNV)， 或拷貝數目多態(copy-number polymorphism， CNP)。由於其發生的頻率遠遠高於染色體結構變異， 而且在整個基因組中覆蓋的核苷酸總數大大超過SNP的總數(Redon etal.， 2006; Hinds et al.， 2006; Wong et al.， 2007)， 研究者們認為， CNV可能和表型變異緊密關聯， 同時在物種的演化和發展中發揮著重要作用(Beckmann etal.， 2007)。