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單胺假說認為：抑鬱由單胺能神經元活動不足引起。抑鬱症能夠被MAO抑制劑以及5一羥色胺或去甲腎上腺素再攝取抑制劑所緩解的事實為單胺假說提供了強有力的支持。由於抑鬱症狀對強多巴胺激動劑(如安非他明和古柯鹼)沒有反應，研究者們便主要將注意力放在了另外兩種單胺類物質上：去甲腎上腺素和5一羥色胺。
精神分裂症的多巴胺假說從多巴胺激動劑能夠誘發陽性症狀的事實中獲得了支持。同樣，單胺拮抗劑能夠誘發抑鬱的事實為抑鬱症的單胺假說提供了支持性證據。數百年前，人們發現，從東南亞的一種灌木——蛇根木(Rauwolfia serpentina)——中提取到的生物鹼具有治療蛇咬傷、循環系統疾病和精神錯亂的作用。
從前治療高血壓的藥物利血平有一個嚴重的副作用：導致抑鬱。利血平干擾突觸小泡內單胺類物質的儲存，減少神經突觸釋放單胺類物質的量。結合這些證據可見，單胺拮抗劑誘發抑鬱，單胺激動劑緩解抑鬱。
經典單胺假說
儘管各類抗抑鬱藥結構不同且作用於單胺能神經元不同位點，但均可急性提高突觸單胺水平。某些抗抑鬱藥(如TCAs、SSRIs、NRIs)阻斷特定單胺的重攝取進入神經末梢。某些抗抑鬱劑(如苯乙肼)抑制MAO，增加單胺存貯與釋放。阻斷突觸前膜α2自身受體同樣增加單胺釋放。另外耗竭腦內單胺的藥物(如利血平)可誘發抑鬱症。1965年，Schildkraut提出經典的“單胺假說”，即抑鬱症發生與腦內NE和5-HT等單胺水平低下密切相關。但該假說對許多現象無法解釋，如：①有些增加單胺功能的藥物(如古柯鹼，苯丙胺等)並無抗抑鬱活性；②並非所有抑鬱病人對同樣抗抑鬱藥都有同樣效應；③抗抑鬱藥提高腦內單胺在幾小時就完成了，而其抗抑鬱療效的產生卻需要2～6周等。
現代單胺假說
進一步研究發現，抗抑鬱藥急性提高單胺水平是藥物效應的早期階段，這種急性升高可誘導單胺系統產生長期適應性改變，結果導致抑制性自身受體(包括突觸前α2、5一HT1B受體)及胞體樹突(somatodendritic)5一HT1B自身受體失敏，這些抑制性受體失敏會導致中樞單胺能活性進一步升高，並產生治療效果。而且已經證實，阻斷α2或5一HT1A受體可增加重症抑鬱治療的有效率。因而，抗抑鬱治療效應與單胺的自身和異源性調節受體的長期適應性改變密切相關。
