疾病名稱
成人型T細胞性白血病
英文名稱
adult T-cell leukemia
別名
成人T細胞性白血病；成人T細胞白血病；adult T-cell leukemia/lymphoma；成人型T細胞性白血病/淋巴瘤
分類
血液科 > 白細胞疾病 > 白血病
腫瘤科 > 血液系統疾病 > 白血病
ICD號
C91.5
流行病學
HTLV-Ⅰ是導致成人型T細胞性白血病的最直接原因，其主要流行地區位於日本南部（如九州、四國、沖繩等地）、加勒比海地區和南、中、北美洲周圍國家的一些特殊地區以及非洲撒哈拉沙漠以南地區。我國台灣地區也曾出現過HTLV-Ⅰ感染小流行。國內曾於1982～1988年調查全國28個省市自治區13252份血清，發現19例HTLV-Ⅰ抗體陽性者，HTLV-Ⅰ感染髮生率為143/10萬人口。在19例陽性感染病例中，9例與日本人密切相關，10例無關。國內不同地區HTLV-Ⅰ感染髮生率亦不盡相同，福建省部分沿海地區HTLV-Ⅰ感染率明顯高於內地其他地區。對1703人進行HTLV-Ⅰ抗體檢測，陽性檢出率為2.3%，其中ATL患者的陽性率高達7l%。迄今為止，全世界各地均有散發HTLV-Ⅰ感染和ATL病例報導。
HTLV-Ⅰ感染者平均年齡在日本為57.6歲，隨著時間的推移，患者平均年齡增加，日本以外的HTLV-Ⅰ感染患者的年齡則較低，平均45歲左右。在疾病流行地區，70歲以前隨著年齡增長，HTLV-Ⅰ的流行明顯增加，70歲以後，流行趨勢總體下降。男女性別的比例各家報導不一，總體較為接近。
ATL的流行與HTLV-Ⅰ感染在人群中流行密切相關，HTLV-Ⅰ多經過20～30年漫長潛伏期後發病，1000～2000名HTLV-Ⅰ血清抗體陽性者中有1人罹患ATL，大量資料表明，HTLV-Ⅰ陽性者發生ATL的終生累及危險範圍是0.5%～7%，多數在3%～7%之間。有報導男性危險性高於女性。
HTV-Ⅰ感染傳播方式主要有以下3種途徑：①母親直接傳給子女，其中以母乳餵養最多見，臍血和唾液傳播也存在可能性，但因臍血和唾液中HTLV-Ⅰ前病毒和抗體本身存在自身缺陷，故真正以這兩種途徑傳播者較為少見；②性傳播，多由性生活引起HTLV-Ⅰ傳播，男性傳給女性較常見，女性傳給男性者相對較少見；③血源途徑傳播，以輸血、血液製品及吸毒者共用注射針頭傳播較多見。
病因
ATL的發生與人類T細胞白血病病毒Ⅰ型（HTV-Ⅰ）感染有關，患者血清HTLV-Ⅰ檢查陽性。高發區是日本Kyushi島的南部，此處居民10%～15% HTLV-Ⅰ抗體陽性，其他地方的發病率很低。如何把日本高發區和其他地區的發病聯繫起來還不清楚。
研究表明宿主易感性和（或）共同的環境條件與HTLV-Ⅰ感染有關，家族成員HTLV-Ⅰ抗體陽性率是無關正常人群的3～4倍。在抗體陽性、臨床正常的患者血清中可分離出HTLV-Ⅰ病毒。
發病機制
HTLV-Ⅰ感染後尚需長時間潛伏期才可能最終導致少數人罹患ATL這本身說明ATL發病的複雜性。迄今尚未最終闡明ATL的發病機制，諸多資料表明，ATL發病可能與以下機制有關。
調節蛋白Tax
在HTLV-Ⅰ原病毒末端，存在一種長末端重複序列（LTRs），LTRs含有病毒的調節部分，包括啟動子序列，由U3、R和U5（獨特3′端、重複、5′端）序列所組成。Tax主要功能是通過5′-LTR序列反式激活HTLV-Ⅰ的轉錄功能從而調節病毒複製，其激活病毒和細胞基因的轉錄至少通過兩個不同的宿主轉錄因子途徑，分別涉及CAMP反應成分蛋白，激活轉錄因子（ATF）及轉錄因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL發病中可能存在以下作用：①激活IL-2啟動子及IL-2Rα亞單位，刺激T細胞自主分泌生長，甚至啟動T細胞永生化的形成，終至ATL的發生：包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun和甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）。ATL細胞釋放出這些細胞因子，可引起一系列的病理表現：IL-2和IL-2Ra可導致T細胞的活化和增殖，獲得自律性生長；PTHrP可刺激破骨細胞，使患者表現為高鈣血症；c-fos基因可能參與T細胞的增殖。②Tax能加速細胞增殖周期中G1期的進展並促進其進入S期，表達Tax的細胞增殖周期變短。細胞生長動力學增快，這與HⅡⅣ一Ⅰ相關疾病的發生可能有關；③Tax介導的NF-κB活性改變。在腫瘤發生中可能有一定作用。
HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低
Tax可使激活轉化因子β1，（TGFβ1）表達水平升高，而後者對人細胞及體液免疫起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染細胞後，可出現由病毒編碼的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原決定簇，導致免疫功能紊亂，機體防禦能力下降，為腫瘤的發生、發展創造了條件。
癌基因激活和抗癌基因失活
儘管HTLV-Ⅰ並不編碼癌基因，但順式激活機制仍可存在。如Tax可激活c-fos基因，表明高效能反式活化蛋白Tax可能與起動惡性轉化有關。
另一個繼發性事件是p53的突變。p53是核磷酸蛋白，具有抑癌基因之作用。p53因突變致活性喪失在許多惡性疾病中均已發現，ATL也不例外。許多急性ATL患者均檢出p53突變，而慢性ATL患者則極少出現這一突變現象。有資料表明，p53突變與ATL發病有一定關聯。但最近Portis等研究後認為，p53基因功能失活並不引起腫瘤發生，但可能有促進腫瘤晚期惡性增殖效應。
外周血中可見許多花瓣樣或多形核淋巴細胞（花細胞）。這類淋巴細胞大小不等，細胞核呈多形性改變，扭曲、畸形或分葉狀，核凹陷較深，呈二葉或多葉，或呈棒球狀、手套狀、摺疊呈花瓣狀，故也稱花細胞。細胞化學染色可見過氧化酶陰性，酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶陽性。免疫標記檢查證實花細胞為成熟T淋巴細胞。
皮膚損害多為大量異常淋巴細胞浸潤所致。2/3皮膚病變患者存在局灶性表皮浸潤和Pautrie微小膿腫。此外，在淋巴結、肝臟、脾臟、肺部、胃腸道也可出現大量異常淋巴細胞浸潤，表現為相關臟器腫大及功能障礙。
ATL出現大量異常淋巴細胞浸潤與血漿中血管內皮生長因子（VEGF）水平增加有關。資料表明，ATL細胞系表達VEGF mRNA，並分泌到細胞外環境中。同時，ATL細胞系也表達VEGF受體Flt-1（fms樣酪氨酸激酶-1）的mRNA和蛋白，而VEGF僅能與Flt-1表達細胞有效結合，致使ATL細胞趨化活性增強，造成ATL細胞浸潤組織和器官。
臨床表現
ATL患者的臨床表現多種多樣，可表現為白血病樣的急性型、淋巴細胞增生的淋巴瘤型、預後較好的慢性型和冒煙狀態（隱襲型）。
幾乎所有患者均有淋巴結腫大。許多患者有廣泛的淋巴結病，大多數有腹膜後淋巴結腫大，但縱隔腫塊很少見。骨髓常有白血病細胞浸潤。其他常見受累部位有肺、肝臟、皮膚、胃腸道和中樞神經系統。
約2/3的患者可發生皮膚受累，大多數皮膚浸潤患者可見局灶性的ATL細胞浸潤或波特利埃微膿腫（Pautrier microabscesses）。
各型的主要臨床表現
1.急性型：患者中位年齡為40歲。典型的表現為：發病很急，主要是迅速進展的皮膚損害、高鈣血症，或兩者並存。皮膚損害多種多樣，如散在分布的瘤塊、融合的小結節、斑塊、丘疹、非特異性紅斑等。高鈣血症患者常表現為乏力、表情淡漠、精神錯亂、多尿、煩渴。
2.慢性型：可有淋巴結腫大，肝脾腫大，皮膚及肺浸潤，無高鈣血症，無中樞神經系統、骨、胃腸道浸潤，無腹水及胸腔積液。
3.淋巴瘤型：淋巴結組織學證明為淋巴結病，無白血病細胞浸潤。
4.冒煙型：皮膚損害為其特徵，可表現為紅斑、丘疹、結節。可有肺浸潤。一般無高鈣血症，淋巴結腫大、肝脾大和骨髓浸潤均較輕微；無中樞神經系統浸潤。
併發症
感染是最常見的併發症，可繼發於細菌，真菌及卡氏肺囊蟲感染。
實驗室檢查
外周血
與其他急性白血病不同，ATL病人一般可無貧血和血小板減少，即使有貧血及血小板減少者，程度也較輕，重度貧血和血小板減少者較少見。白細胞數常增高，尤其見於急性型和慢性型病人。淋巴細胞占10%～90%，淋巴細胞增多者亦主要見於急性和慢性型ATL病人。
骨髓象
淋巴細胞可少於30%，也可多於60%。見到多形核淋巴細胞是本病特徵之一，約占外周血10%以上。細胞化學見PAS陽性，酸性磷酸酶陽性，TdT陰性，過氧化物酶陰性。
免疫表型
最常見的表型為CD4 CD8- ，但部分患者表現CD4 CD8-、CD4- CD8 或CD4 CD8- 等表型。ATL細胞常見複合表達為CD2 、CD3 、CD4 、CD8- 、CD25 。
細胞遺傳學
ATL無單一突出的染色體易位，但有28%累及14號染色體上q32，15%累及q11。7號染色體三倍體、6q-、13q-、14q+、3p+也較為常見。
病毒學檢查
用酶標免疫分析法或間接免疫螢光試驗可檢測抗HTLV-Ⅰ抗體；用RT-PCR方法可檢測腫瘤細胞HTLV-Ⅰ病毒RNA表達，尤其HTLV原病毒DNA陽性對本病診斷意義較大；用PCR技術檢測HTLV-Ⅰ前病毒負荷，有利於早期評估ATL瘤負荷。
生化檢查
高鈣血症、GOT、GPT、LDH、膽紅素、鹼性磷酸酶升高。
輔助檢查
X射線
胸片可顯示雙肺有瀰漫性浸潤，骨髂X射線平片常有溶骨性損害。
B超
淺表淋巴結腫大，腹膜後淋巴結腫大、肝脾腫大者可提示。
病理檢查
淋巴結，皮膚活檢可見ATL細胞浸潤。
診斷
1.國內診斷標準（1984年全國部分省市ATL協作會議）
（1）白血病的臨床表現：①發病於成年人；②有淺表淋巴結腫大，無縱隔或胸腺腫瘤。
（2）實驗室檢查：外周血白細胞常增高，多形核淋巴細胞（花細胞）占10%以上；屬T細胞型，有成熟T細胞表面標誌；血清抗HTLV-Ⅰ抗體陽性。
2.ATL國外診斷標準（SchimoyamaMetal，1991）
（1）組織學及（或）細胞化學證明為淋巴細胞白血病伴T細胞表面抗原（主要為CD2 、CD3 、CD4 ）。
（2）外周血必須有異常T淋巴細胞，包括典型成人T淋巴白血病細胞（亦稱花細胞及小而成熟的T細胞，細胞核有切入的凹陷或分葉核）。
（3）抗人類T淋巴細胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）抗體陽性。
3.ATL亞型的診斷標準（Gessainetal，1992）
（1）冒煙型：
①外周血異常T細胞≥5%。
②淋巴細胞總數正常。
③無高血鈣，LDH≤1.5×正常值。
④無淋巴結病；無肝、脾、CNS、骨、胃腸道受累。
⑤無腹腔積液或胸腔積液。
⑥可有皮膚及肺損害。
⑦如果異常T細胞<5%，應有組織學證實的皮膚及肺損害。
（2）慢性型：
①淋巴細胞絕對數增加（≥4×109/L）伴T細胞>3.5×109/L，包括異常T細胞和偶有花瓣形細胞。
②無高血鈣,LDH≤2×正常值。
③無CNS、骨、胃腸道受累，無胸腔積液或腹水。
④可有淋巴結和脾、肝、肺、皮膚受累。
（3）淋巴瘤型：
①無淋巴細胞增加，伴異常淋巴細胞≤1%。
②組織學上陽性淋巴結病變。
（4）急性型：
①除外上述3型的ATL患者，常具有白血病的表現及淋巴結腫大病變。
②有組織學和（或細胞學證實的T淋巴細胞腫瘤。
③除淋巴瘤ATL外，外周血應有異常T淋巴細胞，包括典型的“花瓣”細胞以及小的有切跡和分葉核成熟T淋巴細胞。
④LTHV-1 抗體陽性。
鑑別診斷
蕈樣黴菌病/sezary綜合徵
蕈樣黴菌病/sezary綜合徵（MF/SS）是一種分化成熟的T細胞惡性疾病。與ATL相似，二者均有皮膚浸潤病變。在新的WHO白血病及淋巴瘤分類中，二者均歸類於成熟（外周）T細胞腫瘤，區別點在於：①ATL白血病細胞一般不浸潤表皮；②ATL細胞與典型sezary細胞形態不同，前者細胞核多呈分葉核改變；③ATL常累及骨髓；④ATL臨床過程比MF/SS更具侵襲性。
T細胞慢性淋巴細胞白血病（T-CLL）
T細胞慢性淋巴細胞白血病（T-CLL）也是一種成熟T細胞惡性腫瘤，與ATL區別在於：①ATL細胞形態與T-CLL細胞形態不同；②ATL臨床進展具有侵襲性；③ATL患者HTLV-Ⅰ抗體為陽性，而T-CLL則為陰性。
皮膚T細胞淋巴瘤
多有慢性的前期病症,發病較緩與HTLV-1感染無關。
治療
成人型T細胞性白血病多依據臨床分型不同而決定治療策略，慢性型或冒煙型患者多採用對症支持治療，以積極控制感染和改善臟器功能為主，當出現病情進展或急性轉變時，方可考慮採用積極治療措施。急性型或淋巴瘤型ATL雖採用化學、生物學等積極治療措施，但療效不佳，中位生存期2～6個月。
化學治療
最常用的治療方案為VEPA方案（長春新鹼1mg/周，連用6周；環磷醯胺300mg/d，第8、22、29天；潑尼松40～60mg/d，每周3天；多柔比星（阿黴素）40～60mg/d，第1、22天）套用此方案治療322例患者，完全緩解7l例（22%）。經典的CHOF方案療效也不理想，59例中有10例（17%）完全緩解。其他可使用方案包括CVP方案、MACOP-B方案，ProMACE-MOPP方案等，治療效果均不理想。近來，日本學者採用LSG15方案（7個周期VCAF、AMP及VECP方案）加粒細胞生長因子（G-CSF）治療96例進展期ATL患者，完全緩解33例（35.5%），部分緩解42例（45.2%），中位生存時間13個月，2年無病生存率達31.3%，明顯高於其他化療方案。目前，化療仍是治療進展期ATL的主要手段。
維A酸
維A酸（ATRA）可能影響或阻斷ATL細胞Tax/NF-KB信號通道，目前已用於化療耐藥的ATL患者臨床治療，臨床療效有待進一步驗證。
干擾素
干擾素-2b可用於ATL治療，惟單用療效欠佳。近來，已有數篇報導干擾素α-2α-2b與抗病毒藥齊多夫定（疊氮胸苷）合用治療ATL患者並獲得一定療效。White等採用干擾素α-2α-2b 250萬～1000萬U,皮下注射，1次/d和齊多夫定（AZT ）50～200mg，口服，5次/d，治療ATL患者18例，除6例無法評價療效外，其中1例完全緩解持續21.6月，2例部分緩解分別持續3.7月和26.5月。Matutes等用上述方法治療15例既往已接受各種治療ATL患者，其中8例獲完全緩解或部分緩解，另7例無效。
免疫治療
IL-2R（Tac）的單克隆抗體可用於ATL治療。臨床資料表明，抗Tac治療20例ATL者，1例有短暫不肯定緩解。4例部分緩解，2例完全緩解。抗Tac也可與免疫放射性核素（90Y）交聯，用於治療ATL患者，在15例接受治療者中，8例部分緩解，2例完全緩解。
細胞移植
Utsunomiya等用異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）治療10例ATL患者，其中9例供者為親緣，1例無關供髓者，中位無病生成期為17.5月，表明allo- HSCT用於ATL治療可獲一定療效。
血症處理
有溶骨病變和高鈣血症，可用帕米膦酸二二鈉90mg， 靜注，每月1次。
預後
成人型T細胞性白血病預後極差。日本淋巴瘤研究組報導854例ATL患者，中位隨訪時間（從診斷時計算）為14個月，585例（68.5%）已死亡，269例（31.5%）仍存活，中位生存期僅6個月，2年和4年預期存活率為28%和12%。提示不良預後有關的因素有：①一般狀況不佳；②高乳酸脫氫酶血症；③年齡>40歲；④多部位受累；⑤高鈣血症；⑥CD4- ，CD8- ；CD4+，CD8 或CD4- ，CD8 ；⑦Ki-67 >18%。
預防
成人型T細胞性白血病的感染傳播途徑清楚，主要通過母嬰、血液及性接觸。所以預防措施應該做到以下幾點：
1.開展有關性病防治的健康教育。
2.提倡安全的性行為，積極宣傳使用安全套。
3.開展HTLV-1母嬰傳播的預防，避免母嬰餵養，以減少嬰兒感染。
4.使用血液、血液或分及血液製品時，必須嚴格檢測，避免不必要的注射，輸血和使用血液製品。
相關藥品
氧、葡萄糖、長春新鹼、環磷醯胺、潑尼松、阿黴素、維A酸、干擾素、齊多夫定、帕米膦酸、帕米膦酸二鈉
相關檢查
甲狀旁腺激素、干擾素
