病因
復發性流產的患者中能夠識別其病因的僅占50%，主要包括染色體異常、母體生殖道異常、母體內分泌異常、免疫功能異常、生殖道感染、宮頸機能不全及血栓形成傾向等。
1.染色體異常
包括夫妻染色體異常和胚胎染色體異常。常見的夫婦染色體異常為平衡易位、羅伯遜易位等。
2.母體內分泌失調
（1）黃體功能不全占23%～60%，基礎體溫雙相型，但高溫相小於11日，或高低溫差小於0.3，子宮內膜活檢示分泌反應至少落後2日，黃體期孕酮低於15ng/ml引起妊娠蛻膜反應不良，2～3個周期黃體功能檢測顯示不足，方可納入診斷，黃體功能不全影響孕卵著床。
（2）多囊卵巢綜合徵復發性自然流產患者中，多囊卵巢綜合症的發生率為58%。高濃度的促黃體生成素，高雄激素和高胰島素血症降低了卵子質量和子宮內膜容受性。
（3）高泌乳素血症黃體細胞存在泌乳素受體，高泌乳素抑制顆粒細胞黃素化及類固醇激素，導致黃體功能不全和卵子質量下降。有學者發現泌乳素可減少早期人類胎盤絨毛膜促性腺激素的分泌。
（4）甲狀腺疾病甲狀腺功能低下與復發性自然流產相關。而且認為復發性自然流產與甲狀腺抗體的存在相關（此類患者甲狀腺功能多為正常）。
（5）糖尿病亞臨床或控制滿意的糖尿病不會導致復發性流產，未經控制的胰島素依賴型糖尿病自然流產率增加。
3.母體生殖道的異常
（1）子宮畸形15%～20%復發性自然流產與子宮畸形相關。包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮及子宮縱隔等。其中尤以子宮不全縱隔最易導致復發性流產。縱隔部位內膜發育不良，對甾體激素不敏感，血液供應差。
（2）Asherman綜合症宮腔體積縮小，對甾體激素應答下降。
（3）宮頸機能不全引起晚期流產和早產，占復發性流產的8%。宮頸機能不全是指：孕期出現無痛性的宮頸管消失，宮口擴張。非孕期8號Hagar擴張棒無阻力通過宮頸內口。
（4）子宮肌瘤黏膜下肌瘤及大於5cm肌間肌瘤的與復發性流產有關。
4.生殖道感染
0.5%～5%的復發性流產與感染相關。細菌性陰道病患者妊娠晚期流產及早產發生率升高；沙眼衣原體、解脲支原體造成子宮內膜炎或宮頸管炎可致流產。
5.免疫功能異常
（1）自身免疫抗磷脂抗體綜合徵（APS）：抗磷脂抗體陽性伴血栓形成或病理妊娠的一組臨床徵象。病因為抗磷脂抗體激活血管內皮和血小板等多種途徑導致血栓栓塞，也可損傷滋養葉細胞。APS的特徵為具有至少一個臨床和實驗室標準。臨床標準為：①1次或多次確診的血栓，包括靜脈、動脈和小的血管的血栓；②妊娠併發症包括3次或以上小於10周的妊娠丟失；③1次或1次以上的大於10孕周的胎兒死亡或至少一次由於先兆子癇或胎盤功能不全所致的早產。實驗室標準：抗心磷脂抗體（IgG或IgM）中度以上水平或狼瘡抗凝因子及β2糖蛋白1抗體陽性。以上3項化驗間隔6周至少重複2次。
（2）同種免疫妊娠是成功的半同種移植過程，孕婦由於自身免疫系統產生一系列的適應性變化，從而對宮內胚胎移植物表現出免疫耐受，而不發生排斥反應。如果免疫調節和抑制細胞失衡，如滋養細胞膜HLA—G表達異常，NK細胞亞群平衡失調，Thl/Th2平衡失調，保護性抗體和（或）封閉抗體異常，巨噬細胞分泌的細胞因子異常，母體對胚胎父系抗原識別異常而產生免疫低反應性，導致母體封閉抗體或保護性抗體缺乏、免疫排斥反應，流產發生。
6.遺傳性血栓傾向
遺傳性血栓傾向：如factorVLeiden基因突變和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因表達異常，蛋白S、蛋白C缺乏導致血栓傾向影響胎盤的發育和功能。
7.其他
不健康生活方式與流產相關。有學者報導，每天吸菸超過14支的女性，流產風險較對照組增加2倍。酗酒、過量飲用咖啡因以及環境因素如有機溶劑和毒物等的影響。肥胖與早期流產與復發性流產相關。
臨床表現
連續發生2次或2次以上的自然流產，流產時可以表現為停經後陰道出血和腹痛，部分患者沒有臨床症狀。
診斷
復發性流產在診斷同時應詳細詢問相關病史，完善體格檢查，進行與相關的輔助檢查來努力尋找病因。
1.病史
（1）流產史：流產的月份，特點和形式等；
（2）月經史；
（3）感染史；
（4）與甲狀腺功能、泌乳素、糖代謝、高雄激素血症等內分泌異常相關的病史；
（5）個人和家族血栓史；
（6）與抗磷脂抗體綜合症相關的特徵；
（7）其他自身免疫性疾病史；
（8）生活方式：主要是吸菸、酗酒、過量咖啡因及孕期用藥史；
（9）家族史，產科併發症史，與胎兒丟失相關的綜合症史；
（10）過去的診斷和治療史。
2.體格檢查
（1）常規全身一般情況檢查：有無肥胖，多毛，甲狀腺檢查，有無溢乳等。
（2）盆腔檢查特別是有無生殖道畸形和感染等。
3.輔助檢查
（1）輸卵管造影、宮腔鏡、超聲檢查；
（2）夫婦雙方染色體篩查；
（3）女方血性激素六項，甲狀腺激素及其自身抗體，血糖及胰島素抵抗檢查；
（4）抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝因子，抗β2糖蛋白-1抗體的檢測；
（5）同型半胱氨酸；
（6）factorVLeidenmutation，蛋白S、蛋白C檢查；
（7）血常規及其凝血因子檢查；
（8）血小板聚集度檢查；
（9）雙方血型檢查；
（10）卵巢儲備功能檢查；
（11）男方精液檢查。
鑑別診斷
首先區別流產類型。同時需要與異位妊娠、葡萄胎、功能失調性子宮出血、盆腔炎以及急性闌尾炎等進行鑑別。
治療
復發性流產患者，針對不同病因，選擇不同治療方法：
1.黃體功能不全的治療
套用克羅米芬、HMG促進卵泡發育；基礎體溫上升後，人絨毛膜促性腺激素1000～2000U，隔日肌肉注射刺激黃體功能；黃體酮替代黃體功能療法。
2.多囊卵巢綜合徵治療
控制體重，口服二甲雙胍，孕期黃體支持。
3.高泌乳素血症治療
溴隱亭，初始劑量1.25mg，每晚睡前服用，逐漸加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未達到劑量可進一步增加。藥物治療維持有效低劑量。妊娠期套用有爭議。
4.維持正常的甲狀腺功能
甲狀腺功能低下者套用甲狀腺片，對於甲狀腺激素正常但甲狀腺抗體陽性者妊娠期間套用甲狀腺激素有爭議。
5.矯正子宮解剖異常
子宮縱隔切除術，子宮粘連松解術，黏膜下肌瘤剔除術。單發大於5cm肌壁間子宮肌瘤是否需要剔除有爭議。對宮頸機能不全者可選擇宮頸環扎術治療。
6.抗磷脂抗體綜合徵的治療
文獻報導指出口服阿司匹林和（或）聯合小劑量強的松治療有一定效果，也有報導聯合小劑量肝素治療。
7.遺傳性血栓傾向患者的治療
對亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因表達異常所致的高半胱氨酸血症患者補充葉酸、維生素B和B。如factorVLeiden基因突變、蛋白S或蛋白C缺乏者孕期可考慮套用肝素抗凝治療。
8.不明原因復發性流產患者的治療
排出上述各種原因，同時符合復發性流產診斷的患者成為原因不明復發性流產。其治療方法主要包括主動免疫和被動免疫治療。
參考資料：
1.王妍、陳貴安等．原因不明復發性流產母胎界面白細胞介素2和白細胞介素4表達的相關研究：生殖醫學雜誌，2005：14（4）208-213．
2.林其德．原應不明復發性流產的基礎與臨床研究進展：中華婦產科雜誌，2003：38（8）:481-3．
