火器時代：帕維亞會戰及奧格斯堡和約
11525年，查理五世在帕維亞會戰中擊敗法國，使很多義大利及德意志人感到意外，令人擔心他將會繼續擴張勢力。當時，教宗克萊孟七世倒戈支持法國及義大利一些重要城邦，參與針對哈布斯堡帝國的科尼亞克同盟戰爭，但是失敗。後來在1527年，查理漸漸厭倦教宗干預他認為與宗教毫無關係的事務，並攻陷羅馬，使教宗蒙羞。結果，克勉七世與繼任的教宗與世俗勢力交往時，都顯得加倍謹慎。1529年，教宗與查理簽署巴塞隆納和約，建立更和諧關係。西班牙正式成為天主教的保護者，而查理被加冕為義大利國王（倫巴第）。而且，西班牙需要出兵，以推翻佛羅倫斯共和國。1533年，教宗克勉七世拒絕讓英王亨利八世離婚，主要原因是他不希望觸怒查理五世，令羅馬再度被洗劫。
1522年，葡萄牙人斐迪南·麥哲倫主導一支西班牙船隊進行環球航行，途中在菲律賓去世。胡安·塞瓦斯蒂安·埃爾卡諾（Juan Sebastián Elcano）將會承繼領導工作，使航行成功。
1528年，著名海軍上將安德烈亞·多里亞（Andrea Doria）與查理五世結盟，打敗法國軍隊，使熱那亞重新獨立，也讓查理有改善財政的機會。同年，熱那亞的銀行首次借貸給查理。
西班牙更積極在新大陸建立殖民地，在1530年代建立新格拉納達（今哥倫比亞），在1536年建立布宜諾斯艾利斯。
西班牙曾訂立法例，保護其美洲殖民地的原住民，首條法例在1542年建立。法例的法律意義，成為現代國際法的基礎。歐洲殖民者藉著殖民地的遙遠，感到權力受制時，便發動叛亂，使部分新法律（Leyes Nuevas）被廢除。後來，約束力較弱的法律訂立，用以保護原住民，但紀錄顯示這些法律效力不足。監護征賦制（Encomienda）重新建立，印地安人不受保護，反而受到剝削。
1543年，法國國王弗朗索瓦一世宣布首次與奧斯曼帝國蘇丹蘇萊曼大帝結盟，並與奧斯曼軍隊占領西班牙控制的城市尼斯。英王亨利八世雖然不滿查理五世阻止他離婚，但更不滿法國，所以跟查理五世一起侵略法國。雖然西班牙在薩伏伊的切雷索萊戰役遭受重大挫敗，但法國仍然難以威脅西班牙控制的米蘭，又在北方敗於亨利八世，故此被迫接受不利的條件。查理五世的弟弟斐迪南領導奧地利軍隊，繼續在東方與奧斯曼軍隊交戰。查理則處理早前未解決的國內問題，由路德派德意志諸侯及其他新教邦國組成的施馬爾卡爾登同盟。
其領土以綠色顯示。1556年開始，版圖由荷蘭伸延至法國以東和義大利南部。西班牙哈布斯堡王朝保留了薩丁尼亞這個同盟已經跟法國結盟，並阻止一些德意志人企圖破壞它的行動。可是，法王弗朗索瓦在1454年戰敗，使其與新教徒的同盟瓦解，令查理有可乘之機。首先，在1545年，特倫托大公會議舉行，查理嘗試進行和談。然而，新教領導層在會上感到被天主教徒出賣，於是參與由薩克森選帝侯莫里茨發動的戰爭。於是，查理帶領來自荷蘭和西班牙的軍隊入侵德意志，希望能恢復帝國統治。1547年，查理的軍隊在重要的米爾貝格戰役擊敗新教徒，令施馬爾卡爾登同盟崩潰。1555年，查理與新教邦國簽署《奧格斯堡和約》，並根據他的“統治者的宗教乃人民的宗教”（拉丁語：cuius regio, eius religio）原則，重建德意志地區之穩定，但並不受西班牙和義大利宗教人士的歡迎。查理對德意志的政策，令西班牙成為神聖羅馬帝國內天主教和哈布斯堡王朝的保護者。這樣的先例，在七十年後令西班牙參與戰爭，並結束其在歐洲的領導地位。
查理決定多在海岸與奧斯曼軍隊作戰，結果牽制了奧斯曼軍隊企圖在地中海東部進侵威尼斯共和國領土之攻勢。當奧斯曼軍隊進犯西班牙東岸，查理才親自率兵進攻非洲大陸（1545年）。
