化合物簡介
基本信息
中文名稱：坦度螺酮
中文別名：(3ΑΑ,4Β,7Β,7ΑΑ)-六氫-2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮;3A,4,7,7A-六氫-2-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)-4,7-甲橋-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮;
英文名稱：Tandospirone
英文別名：[14C]-Tandospirone
CAS號：87760-53-0
分子式：CHNO
分子量：383.48700
坦度螺酮結構式：
精確質量：383.23200
PSA：69.64000
LogP：1.35070
物化性質
密度：1.239g/cm
沸點：613.9ºC at 760 mmHg
折射率：1.589
儲存條件：4ºC儲存
生產方法
原冰片烷和1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪反應，即得產物。
用途
5HT1A部分激動劑。用於治療憂鬱症。
性狀：
坦度螺酮藥理毒理
藥理作用
坦度螺酮是一種抗焦慮藥，可選擇性地作用於腦內5-HT1A受體。動物試驗顯示，坦度螺酮與地西泮具有相當的抗焦慮作用。心身疾病動物模型試驗顯示，坦度螺酮可抑制下丘腦刺激所致升壓反應和電休克應激負荷所致的血漿腎素活性升高，抑制心理應激負荷所致的胃潰瘍發生和強制浸水應激負荷所致的食慾低下。
毒理研究
慢性毒性SD大鼠經口給予3～140 mg/kg 12個月時，可見流涎、縮瞳、蛋白和血脂參數變動、體重增加受限、腦和脊髓神經細胞內、腎小管脂褐質樣物質沉著、肺泡沫細胞積聚等。
遺傳毒性坦度螺酮Ames試驗結果為陰性，在有代謝活化時哺乳動物細胞染色體畸變試驗結果陽性。
生殖毒性一般生殖毒性試驗中，SD大鼠給藥劑量達50mg/kg以上時出現動情周期異常、受孕率下降、著床率減少、胎仔體重低下，未見無胚胎和胎仔死亡及畸形。致畸敏感期試驗中，對SD大鼠給藥劑量達80mg/kg以上時出現胎仔和幼仔體重低下，200mg/kg以上時可見波狀肋骨增加，未見胎仔死亡。家兔給藥劑量為150mg/kg以上時可見胎仔體重降低，未見胎仔死亡、畸形。圍產期試驗中，SD大鼠給藥劑量為50mg/kg以上時可見幼仔生後發育抑制。
致癌性ICR小鼠經口給藥20～180mg/kg連續18個月，SD大鼠經口給藥10～90mg/kg連續24個月，未見腫瘤發生率升高。
依賴性猴巴比妥依賴狀態下單次給藥的交叉依賴性試驗、連續自行給藥試驗、大鼠連續4周經口給藥後停藥1周的依賴性試驗，未見精神依賴性和身體依賴性結果。大鼠經口給藥60和200mg/天對地西泮連續給藥後停藥時引起的體重減少無抑制作用，提示與苯二氮卓類藥物之間無交叉依賴性。
藥代動力學
1．血中濃度
⑴ 健康成人一次口服20mg時，吸收迅速，0.8～1.4小時後達到最高血中濃度（2.9～3.2ng/ml），其血中濃度半衰期約為1.2～1.4小時。基本不受進食影響。
| 劑量 | 給藥條件 | Tmax (hr) | Cmax (ng/ml) | AUC (ng·hr/ml) | T1/2 (hr) |
| 20mg | 禁食 | 0.8±0.l | 3.2±0.6 | 8.2±2.1 | 1.2 |
| 餐後 | 1.4±0.3 | 2.9±0.7 | 11.5±3.1 | 1.4 | |
⑵ 健康成人每次10mg，每日三次，5天連續口服時，血中濃度與一次口服時相同，無蓄積性。
⑶ 心身疾病及神經症的病人給藥時，血中濃度與健康成人相同，吸收迅速，無蓄積性。
2．代謝、排泄
本藥迅速分布在組織中，以肝臟和腎臟中分布濃度較高，在腦中也有分布。本藥的主要代謝途徑為丁烯鏈的開裂和降冰片烷環及嘧啶環的羥基化。
給健康成人口服C－坦度螺酮，7天以內，70%從尿中排泄，21%從糞中排泄。吸收的坦度螺酮至尿中排泄時，基本完全被代謝。糞中坦度螺酮僅為0.3～0.5%，大部分經代謝後排泄到膽汁中。
適應症：
1)各種神經症所致的焦慮狀態，如廣泛性焦慮症。
2)原發性高血壓、消化性潰瘍等軀體疾病伴發的焦慮狀態。
用法用量
通常成人套用枸櫞酸坦度螺酮片的劑量為每次10mg，口服，每日3次。根據病人年齡、症狀等適當增減劑量，但不得超過1日60mg或遵醫囑。
老年人，少年應從每次口服5mg，一日三次開始。
需要迅速控制焦慮狀態時， 可以合用苯二氮卓類1~2周，逐步減量苯二氮卓類直至停藥。
需要迅速控制抑鬱狀態時，可以合用SSRIs SNRIs.
不良反應
據國外文獻報導，調查 總例數1451例中有150例(10.3%)出現不良反應及實驗室檢查值異常。主要的不良反應有嗜睡43例(3.0%)、步態蹣跚16例(1.1%)、噁心13例(0.9%)、倦怠感11例(0.8%)、情緒不佳 11例(0.8%)、食慾下降10例(0.7%)。主要實驗室檢查值異常有AST(GOT)、ALT(GPT)升高。
⑴嚴重不良反應
肝功能異常、黃疸（<0.1%）
因為會出現伴AST（GOT）、ALT（GPT）、AI-P、γ－GTP升高的肝功能異常、黃疸等，所以應定期做肝功能檢查，密切觀察，如有異常現象發生時，應停藥並進行適當處理。
⑵其它不良反應
出現以下不良反應時，應根據需要採取減量或停藥等適當處理。
| >1% | 0.1~1% | <0.1% | 頻數不詳 | |
| 精神神經系統 | 嗜睡、步態蹣跚 | 眩暈、頭痛、頭重、失眠 | 震顫、惡夢 | 類似帕金森病樣的症狀 |
| 肝 | AST(GOT)、ALT(GPT)、AI-P升高 | γ－GTP升高 | ||
| 循環系統 | 心悸、心動過速、胸悶 | |||
| 消化系統 | 噁心、嘔吐、食欲不振、口渴、腹部不適感、胃痛、胃脹、腹脹、便秘、腹瀉 | |||
| 過敏反應* | 皮疹、蕁麻疹 | 瘙癢 | ||
| 其它 | 尿中NAG升高 | 倦怠感、乏力、情緒不佳、四肢麻木、多汗（發汗、盜汗）、眼睛朦朧 | 惡寒、浮腫、發燒（臉紅、灼熱感）、BUN升高、嗜酸性細胞增加 |
*出現這類異常症狀時，應停藥並進行適當處理。
禁忌
對本品中任何成份過敏者禁用。
注意事項
1．慎重給藥（對下列病人應慎重給藥）
⑴器質性腦功能障礙的病人（有可能增強本藥的作用）；
⑵中度或嚴重呼吸功能衰竭的病人（可能使症狀惡化）；
⑶心功能障礙的病人（可能使症狀惡化）；
⑷肝、腎功能障礙的病人（可能影響藥代動力學）；
⑸老年人（請參照“老年患者用藥”）。
2．重要注意事項
⑴用於神經症病人時，若病人病程長（3年以上），病情嚴重或其它藥物（苯二氮卓類藥物）無效的難治型焦慮患者，本藥可能也難以產生療效。當1天用藥劑量達60 mg仍未見明顯療效時，應及時與醫師聯繫。不得隨意長期套用。
⑵本藥用於伴有嚴重焦慮症狀的病人，難以產生療效時，應慎重觀察症狀。
⑶本藥可引起嗜睡、眩暈等，故應矚病人在服用本藥過程中因本品會引起睏倦、眩暈，請注意不要讓服用本品的患者從事自動車駕駛等伴有危險性的機械操作；
（4）因與苯二氮卓類衍生物沒有交差依存性，所以當把苯二氮卓類衍生物替換成本品使用時會引起苯二氮卓類衍生物藥性的減弱，症狀惡化，請注意停用前藥時逐漸減量。
3.其它注意事項
本藥交給病人時，對PTP包裝的藥品，指導病人從PTP密封袋中取出藥片服用。（據報告，有人因誤咽PTP密封袋，導致鋒利的銳角刺入食管黏膜，引起食管穿孔，縱膈竇炎等嚴重併發症。）
孕婦及哺乳期婦女用藥
1．只能在判斷治療的有益性超過危險性後，才可用於孕婦或有懷孕可能的婦女。（參考“生殖毒性”）
2．最好不用於哺乳期婦女，不得已服藥時應避免授乳。（參考“生殖毒性”）
兒童用藥
尚無本藥對早產兒、新生兒、嬰兒、幼兒及小兒的安全性資料。
老年用藥
據國外文獻報導，對老年患者按照90 mg/天（臨床常用劑量的3倍）給藥的藥代動力學試驗中，老年人的血中濃度高於青年人，故用於老年人時，從小劑量（如，每次5mg/kg）開始。
藥物相互作用
| 藥物名稱 | 臨床症狀 | 機制，危險因素 |
| 丁醯苯類藥物如氟哌啶醇、螺哌龍等 | 有可能增強錐體外系症狀 | 因本藥的弱抗多巴胺作用，有可能增強丁醯類藥物的藥理作用 |
| 鈣拮抗劑如尼卡地平、氨氯地平、硝苯吡啶等 | 有可能增強降壓作用 | 因本藥有5－羥色胺受體介導的中樞性降壓作用，有可能增強降壓作用 |
臨床試驗：
一、綜合內科
焦慮症：
在以內科和心理科焦慮病人為對象的安慰劑對比試驗<參>4中，希德30mg/天給藥組對焦慮症的改善率與安慰劑組有顯著性差異。對焦慮反應、情緒低落、噁心、睡眠障礙、易疲勞感、全身倦怠等症狀的改善度顯著性優良或有顯著性優良趨勢。結果還證實了希德具有極高的安全性。
其他內科疾病：
對於以植物神經紊亂症為研究對象的一項研究試驗<參>5中，希德30mg/天，治療4周后經與安慰劑組比較，希德對植物神經紊亂病人的緊張感、焦慮感、食欲不振、食管狹窄感、四肢震顫、麻木感、關節痛等症狀有顯著改善。在以托非索泮50mg/d，tid，為對照的試驗中，綜合評價希德的有效率為64%，托非索泮為49%，兩組有顯著性差異，希德對焦慮反應、嘔吐、食管狹窄感、腹瀉、發冷出汗、頭疼等症狀有顯著改善。
對於以原發性高血壓為研究對象的安慰劑對照實驗<參>6中，希德30mg/天給藥組對於原發性高血壓有顯著改善，中度以上改善率為75%，而安慰劑組為30.8%。並且希德對於原發性高血壓的心悸、胸痛、前胸部壓痛感、焦慮反應、易疲勞感、倦怠感、失眠等有顯著改善。
對於消化系統疾病（胃、十二指腸潰瘍、過敏性腸道綜合症等）的治療，希德與安慰劑相比也有顯著的優越性。在一項雙盲安慰劑對照試驗<參>7中，199例消化系統疾病患者（胃、十二指腸潰瘍、過敏性腸道綜合症等），給予希德30-60mg/天或安慰劑，治療8周，結果表明病人顯著改善率分別為希德組71.4%，安慰劑組9.1%，兩組相比有顯著性差異。希德對胃、十二指腸潰瘍及以消化系統為主的焦慮反應有效，並且其不良反應發生低，與安慰劑組相比無顯著性差異。
二、精神科
神經症：
在以87例精神科各種神經症病人為對象的開放試驗<參>8中，希德的最終顯著改善率為9.6%，中度以上改善率占45.8%，其中對焦慮症的改善率最高，對心因症、恐怖症等也有較高的改善率。87例病人發生不良反應為嗜睡5例，噁心4例、嘔吐2例。另外對未接受苯二氮卓類藥物治療的病人改善率相對較高。
另外，在一項與地西泮的雙盲隨機對照實驗<參>9中，有189例神經症病人入選，希德的治療劑量為30mg/天，4-6周后，劑量增至60mg/天；地西泮的治療劑量為6mg/天，逐漸增至12mg/天。兩組病人接受治療後，症狀發生中度或顯著改善的比率分別為希德組46%，地西泮組43%，兩組相比沒有顯著性差異，但是希德組對於抑鬱情緒的治療要顯著好於地西泮組。
廣泛性焦慮症（GAD）
北京大學精神衛生研究所的舒良等評價了希德治療廣泛性焦慮症的有效性和安全性<參>10 ，國內五個臨床藥理基地對符合入組標準的廣泛性焦慮症患者236例，採用隨機、雙盲雙模擬、多中心、丁螺環酮對照的研究方法，其中希德組劑量30-60mg/天，療程6周。結果表明臨床總有效率兩組無顯著性差異，希德組的總有效率為73%，實驗室檢查發現希德對肝、腎功能的影響不明顯。
希德與丁螺環酮相比，希德的受體選擇性更高，因而在大劑量使用藥物的情況下丁螺環酮的不良反應發生率相對要高。
精神分裂症
對於精神分裂症患者，採用希德進行輔助治療，可改善患者某些類型的記憶功能。Sumiyoshi等人研究了希德對精神分裂症患者記憶功能的影響<參>12，11例精神分裂症患者，在接受穩定劑量的氟哌啶醇和比哌立登治療的同時，給予希德30mg/天輔助治療，治療4周。結果發現，輔助有希德治療的患者，語言記憶功能出現改善。
錐體外系症狀
Yoshida等人考察了希德對遲發性運動障礙和帕金森症狀的影響<參>13。在此項開放性研究中，有6例精神病患者由於服用抗精神病藥物而出現錐體外系症狀，給予希德治療，劑量最高達120mg/天，治療8周。結果表明希德對病人的帕金森症狀改善有較好的效果。以上研究說明希德在一定程度上可以用於帕金森症狀的治療。
據國外文獻報導，丁螺環酮大劑量使用時會使帕金森症狀加重<參>14，因此對於伴有帕金森症狀的患者，使用希德更安全。
