化合物簡介
地西他濱是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，通過抑制DNA甲基轉移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發生，為目前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑，屬於S期細胞周期特異性藥物，適用於治療骨髓增生異常綜合徵（簡稱MDS）。
去甲基化藥物可活化腫瘤細胞抑癌基因，增強分化基因等調控基因的表達，所以可達到治療MDS的目的。5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷（地西他濱）被磷酸化後，發揮其抗腫瘤作用。它直接作用於DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡。地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導致腫瘤細胞去甲基化，可以恢復基因的正常功能，這對於控制細胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性細胞對地西他濱不敏感。
2006年，美國食品藥品管理局批准地西他濱用於MDS的治療。
基本信息
中文名稱：5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷
中文別名：5-氮雜-2'-脫氧胞苷；5-氮雜-2-脫氧胞苷；5-氮雜-1-(2-脫氧-β-D-氟合亞硝脲)胞嘧啶；5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷
英文名稱：5-aza-2'-deoxycytidine
英文別名：DECITABINE; 5-Aza-2'-deoxycytidine; Decitabine; 5-DEOXY-2'-AZACYTIDINE; 2'-deoxy-5-azacytidine;
CAS號：2353-33-5
分子式：C8H12N4O4
地西他賓分子量：228.20500精確質量：228.08600
PSA：123.49000
化學結構：如右圖所示
物化性質
外觀與性狀：白色結晶粉末密度：1.9 g/cm3
熔點：~200 °C (dec.)
沸點：485.8ºC at 760 mmHg
閃點：247.6ºC
折射率：1.779
穩定性：Stable. May be light or air sensitive. Incompatible with strong oxidizing agents.
儲存條件：通風低溫乾燥,與庫房食品原料分開存放
蒸汽壓：1.78E-11mmHg at 25°C
原理
2004年美國FDA批准胞嘧啶類似物5一氮雜胞苷(5一aza—cytidin)用於治療骨髓增生異常綜合徵(MDS)， 以後，第二種新藥脫氧雜氮胞苷，又稱地西他濱(5-aza-2 deoxycytidine，DAC)問世。DAC屬S期特異性藥物，與5一氮雜胞苷比較，DAC有其獨特的特性，通過摻入DNA，而使其成為一個更為有效的低甲基化藥物，抑制DNA甲基化轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡，在微克分子濃度下，其類似物能引起終末分化和人類白血病細胞克隆生喪失。
相關藥品信息
不良反應
（1）中性白細胞減少(症)、血小板減少(症)、貧血、嘔吐、疲勞、發熱、咳嗽、噁心、便秘、腹瀉、高血糖、熱性的中性白細胞減少(症)。
（2）大劑量可引起神經毒性，表現為嗜睡、失語、偏癱等，但停藥後可恢復正常。
用途
是一種表觀遺傳修飾物，可抑制DNA轉甲基酶活性，導致在DNA脫甲基化（低甲基化）以及通過重塑“開放”染色質激活基因；當脫甲基化作用與組蛋白乙醯化聯合作用時，基因可協同活化；5′--氮脫氧胞嘧啶引起DNA脫甲基化或者半脫甲基化；DNA脫甲基化能夠調節基因表達，通過“開放”染色質可檢測結構提高核酸酶靈敏度，這種重塑染色質結構，允許轉錄因子連線基因啟動子區， 轉錄複合體組裝以及基因表達。
地西他濱有抗腫瘤活性，且表現為劑量相差的雙重機制。高濃度時具有細胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用。作用於增殖期(S期)細胞。
MDS的治療：
MDS是一組異質性的造血幹細胞疾病，臨床表現多變，很多患者死於骨髓衰竭併發症，如感染出血或反覆輸血所致的鐵負荷過多等，估計有約20%的MDS患者最終可轉為急性粒細胞白血病(AML)，而臨床的處理取決於患者的年齡、MDS的亞型、國際預後積分系統(IPSS)積分以及患者的情(PS)。標準的支持療法似無助於疾病的改觀和生命的延長，惟一能治癒MDS的措施是異基因造血幹細胞移植(ALL0一HSCT)，但對於大多數診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對中高危患者則療效低、復發率高。小劑量阿糖胞苷 一直從事血液病臨床和(Ara—C)的Ⅲ期試驗未見生存期改善，MDS5年總生存率(OS) <10%～60%。現認為DNA異常甲基化使這些患者眾多的抑癌基因被靜止是MDS的原因之一，故可採用DNA甲基化轉移酶抑制劑治療~tlDAC。DAC在低濃度時有去甲基化和高濃度時的細胞毒的雙重作用。為此1993年Zagonel首先報導用DAC l 5 mg/m ，每日3次，每次滴注4小時，共3天，治療2例RAEB和8例RAEB-T，而其中有4例採用DAC 50 mg·m- 2·d-1連續滴注(CI) ×3天，結果50%患者外周血液血小板，中性粒細胞和血紅蛋白增加和骨髓中粒細胞相對分化指數和粒紅比例改善，40%獲完全血液學緩解(CHR)。Wijermans等用DAC(120～225)mg/m 總量Ci 72小時治療29例老年高危MDS患者，總有效率52%，其中8例獲CR，OS為46周。有人用DAC 45 mg·m ·d ×3天，每6周為一周期，2療程獲CR後，再接受2療程鞏固治療，總有效率是42%，而IPSS高危者為64% 。有人在DAC3個療程後發現有主要細胞遺傳學反應者達31%。Issa等採用DAC 15 mg·m-2 ·d- 1，iv>1小時滴注，每周5天，連續兩周治療50例(44例AML/MDS，CML 5例ALL 1例)，有效為65% 。而Kantarjian等認為DAC最佳劑量為20 mg·m ·d- ，iv>1小時×5天，且定期重複治療，療效更好。由於MDS的表現異質性，對IPSS屬中間一2和高危患者至少應接受4個療程，部分可達6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應儘可能長期治療。DAC副作用主要為抑制骨髓和價格昂貴。
地西他濱針對高危MDS的治療，將會在惡性血液病的臨床套用中發揮更加巨大的作用。
