在抗日戰爭初期，中共在1937年底組織中共中央長江局，指揮中共在國民政府管轄地區與新四軍活動地區的黨務。負責人王明與周恩來也著重國共關係的和諧，不願過分刺激蔣中正。因此在1937年南京陷落前，兩黨關係可謂良好，中共亦在國府的大後方廣設辦事處，公開活動。
在南京保衛戰終止後，抗戰進入相持階段。面對形勢的轉變，毛澤東認為必須加強對國民黨的鬥爭，在看到中共向國軍防區的進擊，令國民黨極為心驚，所以大力加強中共於敵後的種種防堵措施。
1939年1月21日至1月30日，國民黨在重慶召開五屆五中全會，反共成為該會議的中心議題，會議確定了“溶共、防共、限共、反共”的方針。自此之後，國共摩擦不斷發生。此後，中國國民黨又接連出台了《限制異黨活動辦法》（1939年4月國民黨中央執行委員會向國民黨各級組織下發的絕密檔案）、《共黨問題處置辦法》（1939年6月）等檔案，將五屆五中全會的精神逐步落實，使反共成為國民黨在抗戰時期的中心工作之一。
國共摩擦加劇時，一部分對中共友好的地方實力派軍人也遭到中共的併吞襲擊，尤其是山西閻錫山，因中共成功發動晉西事變造成其軍事地位的嚴重打擊，閻錫山軍隊受損甚重，從此失去對晉西北與東南的控制權，中共正式成立晉綏和晉冀魯豫兩塊根據地。1940年10月，中國共產黨為打擊國軍抗日部隊發動黃橋戰役，一舉消滅國民革命軍第八十九軍，國民政府遂在1941年反擊在皖南、皖北與蘇南的新四軍，史稱“新四軍事變”或“皖南事變”。
