成份
健擇化學名稱：2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷鹽酸鹽
化學結構式：
分子式：CHCIFNO•HCI
分子量：299.66
輔料包括：甘露醇、醋酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉
適應症
本品可用於治療以下疾病：
-局部晚期或已轉移的非小細胞肺癌；
-局部晚期或已轉移的胰腺癌。
-吉西他濱與紫杉醇聯合，可用於治療經輔助/新輔助化療後復發，不能切除的、局部復發或轉移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌，否則既往化療中應使用過蒽環類抗生素。
用法用量
劑量
成人：
非小細胞肺癌
單藥化療：
吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注30分鐘。每周1次，治療3周后休息1周。重複上述的4周治療周期。根據患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內降低劑量。
聯合治療：
吉西他濱與順鉑聯合治療有兩種治療方案：3周療法和4周療法。
3周療法：吉西他濱的推薦劑量為1250mg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注30分鐘。第21天治療周期的第1天和第8天給藥。根據患者對吉西他濱的的耐受性可考慮降在每個治療周期或一個治療周期內降低劑量。
4周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注30分鐘。每28天治療周期的第1天、第8天和第15天給藥。根據患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內降低劑量。
胰腺癌
吉西他濱推薦劑量為1000mg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注30分鐘。每周1次，連續7周，隨後休息1周。隨後的治療周期改為4周療法：每周1次給藥，連續治療3周，隨後休息1周。根據患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內降低劑量。
乳腺癌
推薦吉西他濱與紫杉醇聯合給藥。在每21天治療周期的第1天給予紫杉醇（175mg/m[sup]2[/sup]），靜脈滴注約3小時，隨後在第1天和第8天給予吉西他濱（1250mg/m[sup]2[/sup]），靜脈滴注30分鐘。根據患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯合化療之前，患者的粒細胞絕對計數至少為1,500（×10[sup]6[/sup]/l）。
毒性監測和根據毒性進行的劑量調整
因非血液毒性進行的劑量調整
使用吉西他濱的患者應定期進行肝、腎功能的臨床常規檢查，以檢測是否發生非血液學毒性。根據患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內降低劑量。通常，對於除噁心/嘔吐外的嚴重(3或4級)的非血液學毒性，應停止吉西他濱治療或由醫生判斷減量治療。根據臨床醫生的意見可考慮停止治療直至毒性反應消失。
對於順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯合給藥時的劑量調整，請參照相關產品的說明書。
因血液學毒性進行的劑量調整
治療周期開始
對於所有適應症，每次使用吉西他濱前，必須對患者進行血小板和粒細胞計數檢查。在每個治療周期開始前，患者的粒細胞絕對計數應不少於1,500（×10[sup]6[/sup]/l），且血小板計數需達到100,000（×10[sup]6[/sup]/l）。
治療周期內
治療周期內吉西他濱的劑量調整應該根據下面的表格進行：
吉西他濱單獨用藥或與順鉑聯合用藥治療非小細胞肺癌和胰腺癌時，治療周期內的劑量調整
粒細胞絕對計數（×10[sup]6[/sup]/L） 血小板計數（×10[sup]6[/sup]/L） 吉西他濱標準劑量的百分比（%）
＞1,000
且
＞100,000
100
500-1,000
或
50,000-100,000
75
＜500
或
＜50,000
停藥*
*在該治療周期內，在粒細胞絕對計數未恢復到至少500（×10[sup]6[/sup]/L）,血小板計數未恢復到至少50，000（×10[sup]6[/sup]/L）時，不能恢復治療。
吉西他濱聯合紫杉醇治療乳腺癌時，治療周期內的劑量調整
粒細胞絕對計數（×10[sup]6[/sup]/L） 血小板計數（×10[sup]6[/sup]/L） 吉西他濱標準劑量的百分比（%）
≥1,200
且
＞75,000
100
1,000-1,200
或
50,000-75,000
75
700-1,000
且
≥50,000
50
＜700
或
＜50,000
停藥*
*在治療周期內不能恢復治療。下一周的第一天，若患者粒細胞絕對計數達到至少1，500（×10[sup]6[/sup]/L）,血小板計數達到100，000（×10[sup]6[/sup]/L）時，可開始治療。
對於所有適應症，按血液學毒性對相隨的下一治療周期進行的劑量調整
出現下列血液學毒性時，吉西他濱的劑量應當減少至最初治療周期使用劑量的75％。
·粒細胞絕對計數[500×10[sup]6[/sup]/l持續5天以上
·粒細胞絕對計數[100×10[sup]6[/sup]/l持續3天以上
·發熱性中性粒細胞減少症
·血小板[25,000×10[sup]6[/sup]/l
·由於毒性治療周期延遲一周以上。
給藥方法
吉西他濱在輸液期間耐受性很好，給藥方便。如果發生外滲，應立即停止輸液，更換血管重新開始輸液。給藥後應對患者進行密切觀察。若發生非靜脈途徑給藥，必須立即停止給藥。
製備 處置和其它操作特別注意事項
操作
製備和處置輸液時，必須閱讀細胞抑制劑的常規操作安全注意事項。應在安全箱中處理輸液，穿著防護服和佩戴防護手套。如果沒有安全箱還應佩戴防護面罩和防護眼鏡。
如果所製備溶液與眼睛接觸，可能引起嚴重的刺激，應立即用水徹底沖洗眼睛。如果持續刺激，應諮詢醫生。如果溶液濺到皮膚上，套用水徹底沖洗。
重新溶解(和進一步稀釋，如適用)操作指導
濃度為9 mg/mL(0.9％)的氯化鈉注射液(不含防腐劑)是唯一被允許用於重新溶解吉西他濱無菌粉末的溶液。根據藥物的溶解性，重新溶解後吉西他濱濃度不應超過40mg/ml。如果重新溶解溶液濃度大於40mg/ml，可能會導致藥物溶解不完全，應該避免。
1.重新溶解及進一步稀釋靜脈滴注用吉西他濱時應無菌操作。
2.重新溶解時，將5mL濃度為9mg/mL(0.9％)的無菌無防腐劑的氯化鈉注射液加入到200mg規格的小瓶中或將25mL濃度為9mg/mL(0.9％)的無菌無防腐劑的氯化鈉注射液加入到1000mg規格的小瓶中。重新溶解後溶液的總體積分別是5.26mL(200mg規格)或26.3mL(1000mg規格)。溶解後得到吉西他濱的濃度是38 mg/mL，計算時包括了凍乾粉的排水體積。震搖至溶解。可以用9mg/mL(0.9％)無菌無防腐劑的氯化鈉注射液進一步稀釋。重新溶解的溶液是澄清無色至淡黃色的液體。
3.注射用藥品溶液在使用前需檢查是否存在不溶性顆粒物和是否褪色。如果發現有顆粒物，則不能使用。
任何未使用過的產品或廢棄物都應根據當地要求處置。
特殊人群
腎或肝損傷患者
對於肝或腎功能不全的患者，應當慎用吉西他濱，因為關於這類患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據此得出明確的推薦劑量（見【注意事項】和【藥代動力學】）。
不良反應
胃腸道
健擇由於吉西他濱具有骨髓抑制作用，因此套用吉西他濱後可出現貧血、白細胞降低和血小板減少。骨髓抑制常常為輕到中度，多為中性粒細胞減少。血小板減少也比較常見。
胃腸道
約2/3的病人發生肝臟轉氨酶的異常，但多為輕度、非進行性損害，無需停藥。腎功能受損的病人使用吉西他濱應特別警慎。據報導，約1/3的病人出現噁心和嘔吐反應，20%的病人需藥物治療，極少是劑量限制性毒性，並且很容易用抗嘔吐藥物控制。
腎臟
近一半的病人用藥後可出現輕度蛋白尿和血尿。但極少伴有臨床症狀和血清肌酐與尿素氮的變化。然而，報告有部分病例出現不明原因的腎衰。因此，對於已有腎功能損害的病人，使用吉西他濱要特別謹慎。
過敏
約25%的病人可有皮疹，10%的病人可出現瘙癢。通常皮疹為輕度，非劑量限制性毒性，局部治療有效。極少報導有脫皮、水泡和潰瘍。滴注吉西他濱過程中，不到1%的病人可發生支氣管痙攣，痙
健擇健擇
攣一般為輕度，且持續短暫，但可能需要胃腸道外的給藥治療。有報告約10%的病人在用藥後數小時內發生呼吸困難，這種呼吸困難常常持續短暫、症狀輕、幾乎很少需要調整劑量，大多無需特殊治療，其發病機制不清，與吉西他濱的關係也不清楚。
其他
大約20%的病人有類似於流感的表現，大多症狀較輕、短暫，且為非劑量限制性，僅1.5%的病人表現較重。發熱、頭痛、背痛、寒戰、肌痛、乏力和厭食是最常見的症狀。咳嗽、鼻炎、不適、出汗和失眠也有發生。有些僅表現為發熱和乏力。此類症狀的發病機制尚不清楚，有報告證實水楊酸類藥物可減輕症狀。水腫/周圍性水腫的發生率約30%。部分病人可出現面部水腫。肺水腫的發生率約1%。水腫/周圍性水腫常常由輕到中度，幾乎不影響用藥劑量，部分病人伴有局部疼痛，停止用藥（吉西他濱）後常自行逆轉。引起這種毒性的機制尚不清楚，沒有任何證據表明與心臟、肝、腎功能受損有關。以下的不良反應亦常見報導，13%的病人脫髮（常為輕度），10%病人嗜睡，8%病人腹瀉，7%病人有口腔毒性（主要為潰瘍及紅斑），6%病人有便秘。曾有低血壓的病例報告。有的研究報告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但無明確的表明是吉西他濱引起的心臟毒性。
禁忌
- 已知對吉西他濱高度過敏的患者。
- 吉西他濱與放射治療同時聯合套用（由於輻射敏化和發生嚴重肺及食道纖維樣變性的危險）。
- 在嚴重腎功能不全的患者中聯合套用吉西他濱與順鉑。
注意事項
延長輸液時間和增加給藥頻率都可能增加毒性。
血液學毒性
吉西他濱可能引起骨髓功能抑制，套用後可出現白細胞減少、血小板減少和貧血。
患者在每次接受吉西他濱治療前，必須監測血小板、白細胞、粒細胞計數。當證實有藥物引起的骨髓抑制時，應暫停化療或修改治療方案(見[用法用量])。然而，骨髓抑制持續時間短，通常不需降低劑量，很少有停止治療情況發生。
停用吉西他濱後，外周血細胞計數可能繼續下降。骨髓功能受損的患者，用藥應當謹慎。與其它的抗腫瘤藥物配伍進行聯合或序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積。
肝功能不全
給已經出現肝轉移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他濱，可能會導致潛在肝功能不全惡化。
應定期對患者進行腎和肝功能(包括病毒學檢查)的實驗室評價。
由於沒有從臨床研究中獲得關於這些患者群明確劑量推薦的充分信息，因此，對於有肝功能不全或腎功能損傷的患者，應該慎用吉西他濱，因為關於這類患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據此得出明確的推薦劑量。(見[用法用量])。
同步放化療
同步放化療(放化療一起套用或者不同治療間的間隔≤7天)：己報告有毒性反應發生(詳細信息和推薦劑量見[藥物相互作用])。
放療的同時給予1000mg/m[sup]2[/sup]的古西他濱可導致嚴重的肺或食管病變。
如果吉西他濱與放射治療連續給予，由於嚴重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放射治療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時間。
活疫苗
不推薦接受吉西他濱治療的患者使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗(見[藥物相互作用])。
心血管系統
由於吉西他濱可引起心臟和/或心血管病症，因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他濱時要特別謹慎。
肺
與吉西他濱治療相關的肺部症狀，有時甚至是嚴重肺部症狀(如肺水腫、間質性肺炎或成人呼吸窘迫綜合徵(ARDS))有所報告。這些症狀的病因尚不清楚。一旦發生，應考慮停用吉西他濱。早期採用支持治療措施可能有助於緩解病情。
腎臟
在使用吉西他濱的患者中少見有類似溶血性尿毒症綜合徵(HUS)的臨床表現(見[不良反應])。若有微血管病性溶血性貧血的表現，如伴血小板減少症的血色素迅速下降，血清膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶上升，應立即停藥。停藥後，患者腎功能損傷可能為不可逆的，應給予透析治療。
生育能力
在對生育能力進行的研究中發現，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(請見臨床前安全性數據)。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療後6個月不要生育，而且由於吉西他濱治療可能引起不育，因此應告知男性治療前保存精子。
鈉
規格為200mg/瓶的吉西他濱中含有鈉3.5mg([1mmol)，患者應考慮控制鈉攝入。
規格為1000mg/瓶的吉西他濱中含有鈉17.5mg([1mmol)，患者應考慮控制鈉攝入。
對駕駛和操縱機械的影響
尚未進行關於吉西他濱對駕駛和操縱機械影響的研究。但已有報告顯示吉西他濱可引起輕到中度睏倦，特別是在用藥期間飲用酒精類飲料。因此患者在此期間必須禁止駕駛和操縱機器，直到鑑定已不再倦怠。
不相容性
除了[製備處置操作特別注意事項]中規定的藥品外，本品不得和其它藥品混合。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
尚未有足夠的數據確立吉西他濱在妊娠婦女中的安全性。動物實驗表明具有生殖毒性(見臨床前安全性數據)。根據動物實驗結果和吉西他濱作用機制，妊娠期婦女應避免套用吉西他濱，除非有明確的必要性。應告知女性在吉西他濱治療期間避免妊娠，一旦懷孕，應立即通知其主治醫生。
哺乳期
尚不明確吉西他濱是否可從乳汁分泌，其對哺乳期幼兒的不良反應不能排除。在接受吉西他濱治療期間必須停止哺乳。
生育能力
在對生育能力進行的研究中發現，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(見臨床前安全性數據)。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療後6個月不要生育，而且，由於吉西他濱治療可能引起不育，因此應告知男性治療前保存精子。
兒童用藥
由於沒有充分的的數據支持兒童用藥的有效性及安全性，因此不推薦將吉西他濱用於18歲以下的兒童。
老年用藥
年齡在65歲以上的患者對吉西他濱的耐受性良好，除了對所有患者推薦的劑量調整外，沒有證據顯示有必要對老年患者進行特別的劑量調整。
藥物相互作用
未進行特別的相互作用研究。(見[藥代動力學])
放射治療
同步放化療(放化療同時套用或者不同治療間的間隔≤7天)-與這種多學科綜合治療有關的毒性取決於許多不同的因素，其中包括吉西他濱的劑量、吉西他濱的給藥頻率、放射治療的劑量、放療採用的技術、靶組織和靶體積等。臨床前研究和臨床研究顯示，吉西他濱具有放療增敏作用。在一個單項研究中，非小細胞肺癌患者在連續6周內同時接受劑量為1,000mg/m[sup]2[/sup]的吉西他濱治療和胸部治療性放療，觀察到患者出現嚴重的、具有潛在致命性的黏膜炎，特別是食道炎和肺炎，正在接受大劑量放療的患者尤其如此[中位治療量4,795cm[sup]3[/sup])。此後進行的研究表明，在了解可預測毒性的情況下，進行放療的同時給予相對低劑量的吉西他濱治療也是可行的。例如在一項非小細胞肺癌Ⅱ期臨床研究中，在6周的時間裡同時給予了劑量為66Gy的胸部放療、吉西他濱（600mg/mm[sup]2[/sup]，4次）和順鉑（80mg/mm[sup]2[/sup]，2次）聯合治療。目前尚未在全部腫瘤類型中確定用吉西他濱與放療同時套用的最佳安全治療方案。
非同步放化療（不同治療間的時間間隔＞7天）-數據分析顯示，在放療前後7天以上的時間裡套用吉西他濱治療，不會使毒性增加，但可能出現放射記憶反應。研究資料顯示，吉西他濱治療應在放療急性反應好轉以後或者放療結束至少1周之後才能進行。
目前已有靶組織出現放射損傷的報告（如，食道炎、大腸炎和肺炎），這些損傷與患者放療時同時或不同時套用的吉西他濱相關。
其他
由於存在引起全身性並可能是致命性疾病的風險，因此，不推薦使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗，特別是對免疫抑制患者。
藥物過量
對吉西他濱過量尚無解毒劑。隔周單次靜脈滴注給藥5700mg/m[sup]2[/sup]，輸注時間30分鐘以上，所產生的毒性反應是臨床上可以接受的。臨床一旦懷疑有過量情況，應對血液學指標進行適當的檢測，必要時對患者進行支持治療。
臨床試驗
健擇膀胱癌
一項由405名晚期或轉移性泌尿道上皮過渡性細胞癌患者參加的隨機III期臨床研究結果顯示，吉西他濱/順鉑與甲氨蝶呤/長春鹼/多柔比星/順鉑(MVAC)比較，生存時間中位數(分別為12.8和14.8個月，p=0.547)，疾病情進展時間(分別為7.4和7.6個月，p=0.842)，和緩解率(分別為49.4％和45.7％，p=0.512)，兩治療組之間沒有差異。但與MVAC治療比較，吉西他濱與順鉑的聯合治療毒性較低。
乳腺癌：
來自一項多國家參與的Ⅲ期隨機臨床研究（529例）結果支持吉西他濱聯合紫杉醇治療曾接受過蒽環類抗生素輔助或新輔助化療的乳腺癌患者，有臨床禁忌者除外。吉西他濱為1250mg/m[sup]2[/sup]，第1、第8天使用，21天為一周期；紫杉醇175mg/m[sup]2[/sup]，在每周期第1天吉西他濱前使用。紫杉醇單藥對照組為175mg/m[sup]2[/sup]，第1天使用，21天為1周期。
吉西他濱聯合紫杉醇治療組與紫杉醇單藥治療組比較，疾病進展時間和總緩解率具有顯著改善，且具有統計學意義，見表1和圖1。此外，吉西他濱組中位生存分析有生存延長的明顯趨勢。
卵巢癌：
一項隨機Ⅲ期臨床研究中，套用含吉西他濱的方案治療了356例經鉑類—線治療後6月以上復發的晚期卵巢癌。患者隨機給予吉西他濱1000mg/m[sup]2[/sup]，第1天和第8天給藥，每21天為一周期；卡鉑AUC4在第一天吉西他濱給藥後使用。對照組在第1天給予單藥卡鉑AUC 5，每21天為一周期。主要的研究終點是無進展生存時間(PFS)。
患者的特徵見表2。吉西他濱聯合卡鉑治療方案，對無進展生存時間和總生存率的改善有統計學顯著性（見表3和圖2）。每組中大約75％的患者在研究後接受了進—步化療。僅記錄到卡鉑組120例患者中13例在進展後接受了吉西他濱治療。兩組間總生存沒有顯著差異。
非小細胞肺癌(NSCLC)
兩項隨機臨床研究（共657例患者）結果支持套用吉西他濱聯合順鉑一線治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
吉西他濱聯合順鉑對比順鉑：一項在歐洲、美國、加拿大進行的臨床研究，共治療了522例不能手術的ⅢA、ⅢB、Ⅳ期非小細胞肺癌患者。吉西他濱1000mg/m[sup]2[/sup]，第1，8，15天給藥；順鉑100mg/m[sup]2[/sup]，第1天給藥，每28天為一周期；單藥順鉑為100mg/m[sup]2[/sup]，第1天給藥，每28天為一周期。主要的觀察終點為生存。病人的情況見表4。兩組病人的組織學分布不平衡，順鉑組有48％而吉西他濱組37％的患者為腺癌。
Kaplan-Meier生存曲線見圖3。吉西他濱聯合順鉑對比單藥順鉑，中位生存時間是9.0個月對比7.6個月(Log rank p=O.008，雙側檢驗)，中位疾病進展時間是5.2月對比3.7月(Log rank p=O.009，雙側檢驗)。吉西他濱聯合順鉑與順鉑單藥組的客觀緩解率為26％對比10％(Fisher’精確檢驗，p[0.0001，雙側檢驗)。兩組間疾病緩解持續時間無差異。
吉西他濱聯合順鉑對比依託泊苷聯合順鉑：第二項多中心、隨機臨床研究治療了135例ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者。吉西他濱1250mg/m[sup]2[/sup]，第1、8天；順鉑100mg/m[sup]2[/sup]，第1天，每21天為一周期或依託泊苷100mg/m[sup]2[/sup] I.V.，第1，2，3天；順鉑100mg/m[sup]2[/sup]，第1天，每21天為一周期(見表4)。
兩組間生存期無顯著差異(Log rank，p=0.18，雙側檢驗)。吉西他濱聯合順鉑組的中位生存時間為8.7個月，依託泊苷聯合順鉑組為7.0個月，中位疾病進展時間為5.0個月對比4.1個月(Log rank，p=0.015，雙側檢驗)，客觀緩解率為33％對比14％(Fisher’精確檢驗，p=0.01，雙側檢驗)。
生活質量（QOL）：生活質量是這兩項臨床研究的次要研究終點。在吉西他濱聯合順鉑對比順鉑的研究中，套用癌症治療功能評價量表(FACT-L)進行QOL評價，包括生理、社會、情感、功能健康狀態以及與肺癌有關的症狀。吉西他濱聯合順鉑對比依託泊苷聯合順鉑的研究，套用EORC QCQ-C30和LCB量表評價QOL，包括體力狀態和心理功能以及與肺癌和治療有關的症狀。這兩項研究中都沒有發現吉西他濱聯合順鉑組與對照組間QOL顯著的區別。
胰腺癌：
兩項臨床研究對吉西他濱治療局部晚期或轉移性胰腺癌進行了評價。第一項研究吉西他濱與5-FU對比治療初治患者第二項研究吉西他濱治療既往套用過5-FU或包含5-FU的方案化療的胰腺癌患者。兩項研究中，第一周期給予吉西他濱1000mg/m[sup]2[/sup]，3分鐘內靜脈給藥，每周一次，共用7周(或至因毒性不能耐受)，然後休息一周。隨後治療為每周給藥一次，連用3周，每4周為一周期。
這些研究的主要療效指標是臨床獲益反應，主要體現在止痛藥的消耗、疼痛強度、行為狀態和體重改變等臨床因素的改善。該兩項臨床研究方案設計過程中對預期的變數改善進行了定義。如果出現以下的一種情況，病人被認為具有臨床獲益。
i) 病人疼痛強度減輕50％以上(疼痛記憶評價卡片法)或止痛藥的消耗或行為狀態(KarnofskY行為狀態)評分改善20分或以上，至少持續4周，而其他指標無任何持續的惡化。持續的惡化定義為在最初的12周治療過程中，任何的疼痛強度或止痛藥消耗增加或行為狀態評分降低達20分，持續4周。
或者：
ii) 病人所有上述的指標穩定，有顯著的非體液瀦留性的持續的體重增加(≥7％，持續≥4周)。
第一項多中心(來自美國和加拿大的17箇中心)、前瞻、單盲、雙組、隨機臨床研究中，對比了吉西他濱和5-FU治療既往未經過化療的局部晚期或轉移性胰腺癌。5-FU，每周一次，每次600mg/m[sup]2[/sup]，3分鐘靜脈給藥。結果見表5。吉西他濱治療組較5-FU組患者的臨床緩解率、生存期和疾病進展時間有統計學意義的顯著增加。Kaplau-Meier生存曲線見圖4。兩組都沒有觀察到明確的腫瘤客觀緩解。
吉西他濱組14例患者、5-FU治療組3例患者達到了臨床獲益。吉西他濱組1例患者的3個主要療效指標都得到了改善(疼痛強度、止痛藥消耗、行為狀態)，吉西他濱組11例、5-FU組2例患者止痛藥消耗和/域疼痛強度改善，行為狀態穩定。吉西他濱組2例患者止痛藥消耗或疼痛強度改善，行為狀態也改善。5-FU治療組1例患者疼痛強度和止痛藥消耗穩定而行為狀態改善。兩組患者在體重增加方面都未達到臨床獲益。
第二項研究為一項多中心(17個美國和加拿大的中心)、開放研究。63例曾經套用過5-FU或包含5-FU化療的晚期胰腺癌患者接受吉西他濱治療，結果顯示臨床緩解串為27％，中位生存期為3.9個月。
其他臨床研究
觀察到吉西他濱在每周套用超過一次以上或輸注時間超過60分鐘時毒性增加。評價吉西他濱最大耐受劑量(MTD)的臨床研究套用方法為每天一次，共用5天，結果病人出現了明顯的高血壓和嚴重的流感樣症狀，當劑量超過10mg/m[sup]2[/sup]時，患者無法耐受。這些事件的發生率和嚴重性與劑量相關。另—項I期臨床研究中，每周給藥2次(65mg/m[sup]2[/sup] (30分鐘)和150mg/m[sup]2[/sup] (5分鐘推注))的方案就達到了MTD。劑量限制性毒性為血小板減少、流感樣症狀和明顯的衰弱。在I期研究中評估了最大耐受輸注時間，結果發現每周一次，每次300mg/m[sup]2[/sup]，輸注時間超過270分鐘即出現了臨床顯著的毒性：骨髓抑制。吉西他濱的半衰期受輸注時間的影響，如果用藥頻率超過每周1次或輸注時間超過60分鐘，則毒性增加(見[注童事項])。
目前，將本品用於治療乳腺癌以及卵巢痛的適應症尚未在中國批准上市。
藥理毒理
藥效學特點
治療藥物類型：嘧啶類似物 ATC編碼：L01BC05
對培養細胞的細胞毒活性：
吉西他濱對各種培養的人鼠及腫瘤有明顯的細胞毒活性，其作用具有細胞周期特異性，即吉西他濱主要作用於DNA合成期（S-期）的細胞，在一定的條件下，可以阻止由G1期/S期交接點的細胞進展。在體外，吉西他濱的細胞毒作用取決於濃度和時間。
動物中抗瘤活性的臨床前研究：
在腫瘤動物模型的研究中發現吉西他濱的抗瘤活性與投藥的方式有關。用每天投藥的方法會導致動物死亡而抗瘤活性很少。當用每3-4天給一次藥的方法，吉西他濱在非致死量時對鼠的多種腫瘤均有很好的抗瘤活性。
作用機制：
細胞代謝和作用機制：吉西他濱（dFdC），這一嘧啶類抗代謝物在細胞內經過核苷激酶的作用轉化為具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP和dFdCTP通過兩種作用機制抑制DNA合成。從而實現吉西他濱的細胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷（dCTP）的生成收到抑制。其次，dFdCTP與dCTP競爭摻入至DNA鏈中（自增強作用）。同樣，少量的吉西他濱還可以摻入RNA分子中。因此，細胞內dCTP濃度降低更加有利於dFdCTP摻入到DNA鏈中。DNA聚合酶ε不能去除摻入的吉西他濱及修復延長的DNA鏈。吉西他濱摻入DNA鏈後，延伸的DNA鏈中就增加了一個核苷酸。這個增加的核苷酸可以完全抑制DNA鏈的進一步合成（隱蔽鏈終止）。吉西他濱摻入DNA鏈後引起細胞凋亡。
臨床前安全性研究
在鼠及狗為期6個月的重複劑量研究中，主要發現有可逆的劑量依賴性的造血功能的抑制。在體外突變試驗和體內骨髓核試驗中發現，吉西他濱可致突變。還未進行評價致癌可能的長期動物研究。
在生育能力研究中發現，吉西他濱可以引起雄性小鼠可逆性精子發生過少。還未發現對雌性動物的生育能力有影響。
動物實驗表明吉西他濱具有生殖毒性，如導致新生動物的生理缺陷或對胚胎或胎兒發育、妊娠過程或圍產期及產後期的其他影響等。
藥代動力學
藥代動力學特點
在7項研究，總計353例患者中評價了吉西他濱的藥代動力學特點。其中女性患者121例和男性患者232例，年齡29-79之間。在這些患者中，約45%為非小細胞癌患者，35%為胰腺癌患者。得到以下藥代動力學參數的給藥劑量範圍是500-2,592 mg/m[sup]2[/sup]，輸液時間變化範圍0.4-1.2/小時。
血漿峰濃度(輸液結束後5分鐘內得到)為3.2-45.5μg/ml。按照1000mg/m[sup]2[/sup]/30min劑量給藥，輸液結束30min內母體化合物血漿濃度可持續高於5μg/ml，輸液結束後1小時內，其血漿濃度亦高於0.4μg/ml。
分布
中央腔隙的分布容積為女性12.4L/m[sup]2[/sup]和男性17.5L/m[sup]2[/sup] (個體間差異為91.9％)。周邊隔室的分布容積為47.4 L/m[sup]2[/sup]。周邊隔室的容積不與性別相關。
血漿蛋白結合可忽略不計。
半衰期：半衰期為42-94分鐘，與年齡和性別相關。對於推薦的給藥方案，吉西他濱在輸液開始後的5-11小時內被完全清除。每周給藥一次時，吉西他濱不會產生蓄積。
代謝
吉西他濱在肝臟、腎臟、血液和其它組織中被胞苷脫氨酶快速代謝。在細胞內，吉西他濱在細胞內代謝產生吉西他濱單磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。這些細胞內形成的代謝物，在血漿或尿液中都未曾檢出。主要代謝物2'-脫氧-2'，2'-二氟尿苷(dFdU)沒有活性，在血漿和尿中均可檢出。
排泄
全身清除率為29.2 L/hr/m[sup]2[/sup]-92.2 L/hr/m[sup]2[/sup]，與性別和年齡相關(個體差異為52.2％)。清除率女性比男性低大約25％。雖然清除速度很快，男性和女性的清除率都隨年齡增加而下降。吉西他濱推薦給藥劑量為1000mg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注30分鐘，不必因男性和女性降低的清除率而減少吉西他濱的給藥劑量。
經尿排泄：少於10％以原藥形式排泄。
腎清除：2-7 L/hr/m[sup]2[/sup]。
給藥後一周內，吉西他濱給藥劑量的92-98％被檢出，其中99％主要以dFdU形式經尿排泄，1％經糞便排泄。
dFdCTP的動力學
這一代謝物發現於外周血的單核細胞中，以下信息均指在這類細胞中的情況。按35-350mg/m[sup]2[/sup]/30min給藥，dFdCTP在細胞內濃度的遞增與劑量增加成比例，藥物的穩態濃度為0.4-5μg/ml。吉西他濱血漿濃度超過5μg/ml時，dFdCTP濃度不再增加，表明已在細胞內飽和。
終末消除半衰期：0.7-12小時。
dFdU的動力學特點
血漿峰濃度(1000mg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注30分鐘，結束後3-15分鐘)：28-52 μg/ml。
每周一次給藥後谷濃度：0.07-1.12μg/mL，無明顯蓄積。
三相藥時曲線終末期平均半衰期-65小時(範圍33-84小時)。
dFdU從母體藥物中形成的比例：91％-98％。
中央腔隙平均分布容積：18 L/m[sup]2[/sup] (範圍11-22 L/m[sup]2[/sup])。
平均穩態分布容積(Vss)：150 L/m[sup]2[/sup] (範圍96-228 L/m[sup]2[/sup])。
組織分布：廣泛。
平均表觀清除率：2.5 L/hr/m[sup]2 [/sup](範圍1-4 L/hr/m[sup]2[/sup])。
經尿排泄：全部。
吉西他濱與紫杉醇聯合治療
聯合治療並不改變吉西他濱或紫杉醇的藥代動力學特點。
腎功能損傷
輕到中度的腎功能不全(GFR從30ml/min-80ml/min)，對吉西他濱藥代動力學特點並沒有出現一致性的顯著影響。
貯藏
瓶未打開前：室溫保存(15℃至30℃)
重新溶解的溶液：已證明本品重新溶解溶液的物理化學性質在30℃下24小時內保持穩定。從微生物學觀點看，本品溶解後應立即使用。如沒有立即使用，使用者有責任在使用前按使用過程中的儲存時間和條件保存藥品，通常在室溫條件下保存時間不超過24小時，除非重新溶解(和進一步稀釋，如適用)是在可控的並已驗證的無菌條件下進行的。
已配製的吉西他濱溶液不可再冷藏，以防結晶析出。
執行標準
進口藥品註冊標準20100001
臨床評價
非小細胞肺癌的罹患率約占全部肺癌的75%～80%，採用本品單一藥物或合併其他藥物治療無法手術的非小細胞肺癌時，整體反應率為14%～58%，如果單獨使用本品，約18%～26%的患者會呈現客觀的療效反應，反應期為3.3～12.7月，存活期中數為6.2～12.3月；本品並用順鉑的療效更好，反應率為26%～54%，存活期中數為10.4～15.4月。某些研究治療1年後仍有35%～61%的患者存活，非小細胞肺癌的主要疾病症狀如咳嗽、吐血、肋膜積
健擇水，改善率為22%～89%。此外，由第一軍醫大學南方醫院、上海醫科大學腫瘤醫院、北京協和醫院等5家醫院組成的臨床研究協作組，對本品治療非小細胞肺癌的療效及毒性進行驗證，共入選69例非小細胞肺癌患者，分為本品單藥治療組（21例）與本品合併順鉑治療組（48例）。 研究結果表明：吉西他濱單藥治療組中19例能評價療效，6例獲PR（31.5%），總緩解率31.5%，中位存活期為4.4月。本組病例不良反應輕微，僅5%患者發生Ⅲ度的白細胞下降及噁心嘔吐。對照組中41例可評價療效，23例獲PR（56.1%），總緩解率56.1%，中位存活期8.8月，主要不良反應為骨髓抑制和噁心嘔吐，約1/3患者分別發生Ⅲ～Ⅳ度的噁心嘔吐和骨髓抑制。
據國外報導，除非小細胞肺癌之外，吉西他濱還對胰腺癌呈現客觀的療效。在一項與胰腺癌相關的研究中，以臨床效益反應作為主要的療效指標。當患者持續4周以上出現1種以上的臨床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛劑使用減少一半以上、日常生活能力與體重增加）且其他項目都沒有再惡化時，即被認為具備臨床效益反應。該研究以吉西他濱（G組）或氟尿嘧啶（F組）做為第一線治療，兩組各63例。符合上述標準之臨床效益反應者，G組有14例（22），F組有3例（5%）；中數存活期G組為6個月，F組為4個月。1年之後，G組有18%的患者存活，F組只有2%的患者存活。
參看文獻
1.中國醫學藥典第二部
2.健擇說明書
