核心提示
2010年9月8日，中華人民共和國衛生部發布印發《人粒細胞無形體病預防控制技術指南（試行）》，以提高醫務人員對人粒細胞無形體病的認識，加強醫療機構的預防控制工作，規範病例診斷與報告、標本採集與檢測、疫情控制與應急處置等方面的工作。各級醫療機構發現符合病例定義的人粒細胞無形體病疑似、臨床診斷或確診病例時，應參照乙、丙類傳染病的報告要求於24小時內通過國家疾病監測信息報告管理系統進行網路直報，報告疾病類別選擇“其它傳染病”。該病系由嗜吞噬細胞無形體侵染人末梢血中性粒細胞引起，以發熱、多臟器功能損害等為主要臨床表現的蜱傳疾病。此病容易被誤診，嚴重者可導致死亡。病例簡介
人粒細胞無形體病（Human granulocytic anaplasmosis，HGA）是由嗜吞噬細胞無形體（Anaplasma phagocytophilum，曾稱為“人粒細胞埃立克體，Human granulocyticehrlichiae”）侵染人末梢血中性粒細胞引起，以發熱伴白細胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現的蜱傳疾病。自1994年美國報告首例人粒細胞無形體病病例以來，近年來美國每年報告的病例約600~800人。2006年，我國在安徽省發現人粒細胞無形體病病例，其他部分省份也有疑似病例發生。該病臨床症狀與某些病毒性疾病相似，容易發生誤診，嚴重者可導致死亡。人粒細胞無形體病預防控制技術指南
為指導臨床醫生和疾病預防控制專業人員做好該病的發現、報告、診斷、治療、個人防護、實驗室檢測和疫情防控與應急處置工作，加強公眾健康教育，制定本技術指南。目的
（一）指導各級醫療機構正確開展人粒細胞無形體病的診斷和治療，及時報告病例並做好個人防護和院內感染的控制工作。（二）指導各級疾病預防控制機構開展人粒細胞無形體病流行病學調查、實驗室檢測和疫情監測控制工作。
（三）指導各地開展人粒細胞無形體病流行病學、病原學及防控策略的研究。
（四）指導各地做好預防人粒細胞無形體病的健康教育工作。
疾病概述
（一）病原學。嗜吞噬細胞無形體屬於立克次體目、無形體科、無形體屬。無形體科是一類主要感染白細胞的專性細胞內寄生革蘭陰性小球桿菌，其中對人致病的病原體主要包括無形體屬（Anaplasma）的嗜吞噬細胞無形體、埃立克體屬(Ehrlichia)的查菲埃立克體（E. chaffeensis）和埃文氏埃立克體（E.ewingii）、新立克次體屬(Neorickettsia)的腺熱新立克次體（N. sennetsu），分別引起人粒細胞無形體病、人單核細胞埃立克體病(Human monocytic ehrlichiosis, HME)、埃文氏埃立克體感染、腺熱新立克次體病。
90年代初期，美國在多例急性發熱病人的中性粒細胞胞質內發現埃立克體樣包涵體。1995年，Goodman等從病人的血標本分離到該種嗜粒細胞病原體，將它非正式命名為人粒細胞埃立克體，其所致疾病稱為人粒細胞埃立克體病。後經16S rRNA基因序列的系統發育分析，發現該種嗜粒細胞病原體與無形體屬最相關，因此，將其歸於無形體屬的一個新種，命名為嗜吞噬細胞無形體，其所致疾病也改稱為人粒細胞無形體病。
1. 形態結構及培養特性
嗜吞噬細胞無形體呈球狀多型性，革蘭氏染色陰性，主要寄生在粒細胞的胞質空泡內，以膜包裹的包涵體形式繁殖。用Giemsa法染色，嗜吞噬細胞無形體包涵體在胞質內染成紫色，呈桑葚狀（圖-1）。
嗜吞噬細胞無形體為專性細胞內寄生菌，缺乏經典糖代謝途徑，依賴宿主酶系統進行代謝及生長繁殖，主要侵染人中性粒細胞。嗜吞噬細胞無形體的體外分離培養使用人粒細胞白血病細胞系（HL-60），主要存在於HL-60細胞內與膜結構相連的空泡內，生長繁殖迅速。其感染的空泡內無查菲埃立克體感染所形成的纖維樣結構。嗜吞噬細胞無形體早期的形態多為圓形、密度較大的網狀體，後期菌體變小且密度增大。嗜吞噬細胞無形體的外膜比查菲埃立克體外膜有更多的皺摺（圖-2）。
2. 遺傳及表型特徵
嗜吞噬細胞無形體的基因組為1,471,282個鹼基對，G+C含量為41.6%，含有1,369個編碼框（ORF）。特徵性基因為msp2以及AnkA基因，100%的菌株具有msp2，70%的菌株具有AnkA基因。
流行病學
1. 宿主動物與傳播媒介動物宿主持續感染是病原體維持自然循環的基本條件。國外報導，嗜吞噬細胞無形體的儲存宿主包括白足鼠等野鼠類以及其他動物。在歐洲，紅鹿、牛、山羊均可持續感染嗜吞噬細胞無形體。
國外報導，嗜吞噬細胞無形體的傳播媒介主要是硬蜱屬的某些種（如肩突硬蜱、篦子硬蜱等）。我國曾在黑龍江、內蒙古及新疆等地的全溝硬蜱中檢測到嗜吞噬細胞無形體核酸。
我國的儲存宿主、媒介種類及其分布尚需做進一步調查。
2. 傳播途徑
（1）主要通過蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的宿主動物後，再叮咬人時，病原體可隨之進入人體引起發病。
（2）直接接觸危重病人或帶菌動物的血液等體液，有可能會導致傳播，但具體傳播機制尚需進一步研究證實。國外曾有屠宰場工人因接觸鹿血經傷口感染該病的報導。
3. 人群易感性
人對嗜吞噬細胞無形體普遍易感，各年齡組均可感染髮病。
高危人群主要為接觸蜱等傳播媒介的人群，如疫源地（主要為森林、丘陵地區）的居民、勞動者及旅遊者等。與人粒細胞無形體病危重患者密切接觸、直接接觸病人血液等體液的醫務人員或其陪護者，如不注意防護，也有感染的可能。
4. 地理分布和發病季節特點
目前，已報導有人粒細胞無形體病的國家有美國、斯洛維尼亞、法國、英國、德國、澳大利亞、義大利及韓國等，但僅美國和斯洛維尼亞分離到病原體。根據國外研究，該病與萊姆病的地區分布相似，我國萊姆病流行區亦應關注此病。
該病全年均有發病，發病高峰為5-10月。不同國家的報導略有差異，多集中在當地蜱活動較為活躍的月份。
（三）主要病理改變及臨床表現
病理改變包括多臟器周圍血管淋巴組織炎症浸潤、壞死性肝炎、脾及淋巴結單核吞噬系統增生等，主要與免疫損傷有關。嗜吞噬細胞無形體感染中性粒細胞後，可影響宿主細胞基因轉錄、細胞凋亡，細胞因子產生紊亂、吞噬功能缺陷，進而造成免疫病理損傷。
潛伏期一般為7-14天（平均9天）。急性起病，主要症狀為發熱、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及噁心、嘔吐、厭食、腹瀉等。實驗室檢查外周血象白細胞、血小板降低，肝酶升高。嚴重者可發展為多臟器功能衰竭、瀰漫性血管內凝血，甚至死亡。老年患者及免疫缺陷患者感染本病後病情多較危重。
診斷、治療和報告
醫療機構應按照《人粒細胞無形體病診療方案（試行）》（附屬檔案1）做好診斷和治療。同時，應加強醫務人員的個人防護和院內感染控制工作。各級醫療機構發現符合病例定義的人粒細胞無形體病疑似、臨床診斷或確診病例時，應參照乙、丙類傳染病的報告要求於24小時內通過國家疾病監測信息報告管理系統進行網路直報，報告疾病類別選擇“其它傳染病”。符合《國家突發公共衛生事件相關信息報告管理工作規範（試行）》要求的，按照相應的規定進行報告。
實驗室檢測
各級疾病預防控制機構專業人員和臨床醫務人員發現疑似病例時，應認真按照《人粒細胞無形體病實驗室檢測方案（試行）》（附屬檔案3）進行標本的採集、包裝、運送和實驗室檢測。省級實驗室無檢測條件或無法鑑定時，應將原始標本及病原分離物送中國疾病預防控制中心進行檢測。流行病學調查
疾病預防控制機構接到疫情報告後，應按照《人粒細胞無形體病流行病學調查方案（試行）》（附屬檔案2），立即組織專業人員開展流行病學調查，追溯可能的感染來源，調查傳播途徑及相關影響因素，填寫《人粒細胞無形體病個案調查表》。出現聚集性病例時，應開展病例的主動搜尋，並通過對傳染源、傳播途徑、傳播媒介及相關影響因素等的調查分析，及時提出有針對性的預防控制措施。
專題調查
有條件的地區，疾病預防控制機構可根據當地疫情的特點，參照《人粒細胞無形體病專題調查方案（試行）》（附屬檔案4），組織開展人群血清流行病學、宿主動物和傳播媒介等方面的專題調查。預防控制措施
（一）做好公眾預防的指導和健康教育。避免蜱叮咬是降低感染風險的主要措施。預防該病的主要策略是指導公眾、特別是高危人群減少或避免蜱的暴露。有蜱叮咬史或野外活動史者，一旦出現疑似症狀或體徵，應及早就醫，並告知醫生相關暴露史。
蜱主要棲息在草地、樹林等環境中，應儘量避免在此類環境中長時間坐臥。如需進入此類地區，尤其是已發現過病人的地區，應注意做好個人防護，穿著緊口、淺色、光滑的長袖衣服，可防止蜱的附著或叮咬，且容易發現附著的蜱。也可在暴露的皮膚和衣服上噴塗避蚊胺（DEET）等驅避劑進行防護。在蜱棲息地活動時或活動後，應仔細檢查身體上有無蜱附著。蜱常附著在人體的頭皮、腰部、腋窩、腹股溝及腳踝下方等部位。如發現蜱附著在身體上，應立即用鑷子等工具將蜱除去。因蜱體上或皮膚破損處的液體可能含有傳染性病原體，不要直接用手將蜱摘除或用手指將蜱捏碎。
蜱可寄生在家畜或寵物的體表。如發現動物體表有蜱寄生時，應減少與動物的接觸，避免被蜱叮咬。
（二）開展醫療衛生專業人員培訓。
各地應開展對醫務人員和疾控人員的培訓工作，提高醫務人員發現、識別人粒細胞無形體病的能力，規範其治療行為，以降低病死率；提高疾控人員的流行病學調查和疫情處置能力，控制疫情的蔓延和流行。
（三）提高實驗室診斷能力。
發現疑似病例時，應及時採集標本開展實驗室檢測。各省級疾病預防控制中心應逐步提高對該病的實驗室檢測能力，建立實驗室檢測的相關技術和方法。已發生或可能發生疫情的地區及有條件的地市級疾病預防控制中心和醫療機構也應逐步建立該病的實驗室診斷能力。
（四）媒介與宿主動物的控制。
出現暴發疫情時，應採取滅殺蜱、鼠和環境清理等措施，降低環境中蜱和鼠的密度。
（五）病人的管理。
對病人的血液、分泌物、排泄物及被其污染的環境和物品，應進行消毒處理。一般不需要對病人實施隔離。
附屬檔案：1. 人粒細胞無形體病診療方案（試行）
2. 人粒細胞無形體病流行病學調查方案（試行）
3. 人粒細胞無形體病實驗室檢測方案（試行）
4. 人粒細胞無形體病專題調查方案（試行）
人粒細胞無形體病診療方案（試行）
為指導各地及時、有效地開展人粒細胞無形體病的診斷和救治工作，減少危重和死亡病例，防止院內感染的發生，特制定本方案。臨床表現
潛伏期一般為7-14天（平均9天）。急性起病，主要症狀為發熱（多為持續性高熱，可高達40℃以上）、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及噁心、嘔吐、厭食、腹瀉等。部分患者伴有咳嗽、咽痛。體格檢查可見表情淡漠，相對緩脈，少數病人可有淺表淋巴結腫大及皮疹。可伴有心、肝、腎等多臟器功能損害，並出現相應的臨床表現。重症患者可有間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合症以及繼發細菌、病毒及真菌等感染。少數病人可因嚴重的血小板減少及凝血功能異常，出現皮膚、肺、消化道等出血表現，如不及時救治，可因呼吸衰竭、急性腎衰等多臟器功能衰竭以及瀰漫性血管內凝血死亡。
老年患者、免疫缺陷患者及進行激素治療者感染本病後病情多較危重。
實驗室檢查
實驗室檢查外周血象白細胞、血小板降低，異型淋巴細胞增多。合併臟器損害的患者，心、肝、腎功能檢測異常。病原學和血清學檢查陽性。其中：血常規：白細胞、血小板減少可作為早期診斷的重要線索。病人發病第一周即表現有白細胞減少，多為1.0-3.0×10/L; 血小板降低，多為30-50×10/L。可見異型淋巴細胞。
尿常規：蛋白尿、血尿、管形尿。
血生化檢查: 肝、腎功能異常；心肌酶譜升高；少數患者出現血澱粉酶、尿澱粉酶和血糖升高。
部分患者凝血酶原時間延長，纖維蛋白原降解產物升高。可有血電解質紊亂，如低鈉、低氯、低鈣等。少數病人還有膽紅素及血清蛋白降低。
併發症
如延誤治療，患者可出現機會性感染、敗血症、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性腎衰、呼吸窘迫綜合症、瀰漫性血管內凝血及多臟器功能衰竭等，直接影響病情和預後。病例診斷
依據流行病學史、臨床表現和實驗室檢測結果進行診斷。（一）流行病學史。
1. 發病前2周內有被蜱叮咬史;
2. 在有蜱活動的丘陵、山區（林區）工作或生活史;
3. 直接接觸過危重患者的血液等體液。
（二）臨床表現。
急性起病，主要症狀為發熱（多為持續性高熱，可高達40℃以上）、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及噁心、嘔吐、厭食、腹瀉等。個別重症病例可出現皮膚瘀斑、出血，伴多臟器損傷、瀰漫性血管內凝血等。
（三）實驗室檢測。
1. 血常規及生化檢查
（1）早期外周血象白細胞、血小板降低，嚴重者呈進行性減少，異型淋巴細胞增多。
（2）末梢血塗片鏡檢中性粒細胞內可見桑葚狀包涵體。
（3）谷丙（丙氨酸氨基轉移酶，ALT）和/或穀草（天冬氨酸氨基轉移酶，AST）轉氨酶升高。
2. 血清及病原學檢測
（1）急性期血清間接免疫螢光抗體（IFA）檢測嗜吞噬細胞無形體IgM抗體陽性。
（2）急性期血清IFA檢測嗜吞噬細胞無形體IgG抗體陽性。
（3）恢復期血清IFA檢測嗜吞噬細胞無形體IgG抗體滴度較急性期有4倍及以上升高。
（4）全血或血細胞標本PCR檢測嗜吞噬細胞無形體特異性核酸陽性，且序列分析證實與嗜吞噬細胞無形體的同源性達99%以上。
（5）分離到病原體。
（四）診斷標準。
疑似病例：具有上述（一）、（二）項和（三）項1項中的（1）、（3）。部分病例可能無法獲得明確的流行病學史。
臨床診斷病例：疑似病例同時具備（三）項1項中的（2），或（三）項2項中的（1）或（2）。
確診病例：疑似病例或臨床診斷病例同時具備（三）項2項中（3）、（4）、（5）中的任一項。
鑑別診斷
（一）與其他蜱傳疾病、立克次體病的鑑別：人單核細胞埃立克體病（HME）、斑疹傷寒、恙蟲病、斑點熱以及萊姆病等。（二）與發熱、出血及酶學指標升高的感染性疾病的鑑別：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血熱、登革熱等。
（三）與發熱、血白細胞、血小板降低的胃腸道疾病的鑑別：傷寒、急性胃腸炎、病毒性肝炎。
（四）與發熱及血白細胞、血小板降低或有出血傾向的內科疾病的鑑別：主要是血液系統疾病，如血小板減少性紫癜，粒細胞減少、骨髓異常增生綜合徵。可通過骨髓穿刺及相應病原體檢測進行鑑別。
（五）與發熱伴多項酶學指標升高的內科疾病鑑別：主要是免疫系統疾病，如皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、風濕熱。可通過自身抗體等免疫學指標進行鑑別。
（六）其他：如支原體感染、鉤端螺鏇體病、鼠咬熱、藥物反應等。
治療
及早使用抗生素，避免出現併發症。對疑似病例可進行經驗性治療。一般慎用激素類藥物，以免加重病情。（一）病原治療。
1. 四環素類抗生素
（1）強力黴素。為首選藥物，應早期、足量使用。成人口服：0.1g/次, 1日2次, 必要時首劑可加倍。8歲以上兒童常用量：首劑4mg/kg；之後，每次2mg/kg, 1日2次。一般病例口服即可，重症患者可考慮靜脈給藥。
（2）四環素。口服：成人常用量為0.25-0.5g/次，每6小時1次；8歲以上兒童常用量為一日25-50 mg/kg，分4次服用。靜脈滴註：成人一日1-1.5g，分2-3次給藥；8歲以上兒童為一日10-20 mg/kg，分2次給藥，每日劑量不超過1g。住院患者主張靜脈給藥。四環素毒副作用較多，孕婦和兒童慎用。
強力黴素或四環素治療療程不少於7天。一般用至退熱後至少3天，或白細胞及血小板計數回升，各種酶學指標基本正常，症狀完全改善。早期使用強力黴素或四環素等藥物，一般可在24-48小時內退熱。因人粒細胞無形體病臨床表現無特異性，尚缺乏快速的實驗室診斷方法，可對疑似病例進行經驗性治療，一般用藥3-4天仍不見效者，可考慮排除人粒細胞無形體病的診斷。
2．利福平：兒童、對強力黴素過敏或不宜使用四環素類抗生素者，選用利福平。成人450-600mg，兒童10 mg/kg，每日一次口服。
3．喹諾酮類：如左氧氟沙星等。
磺胺類藥有促進病原體繁殖作用，應禁用。
（二）一般治療。
患者應臥床休息，高熱量、適量維生素、流食或半流食，多飲水，注意口腔衛生，保持皮膚清潔。
對病情較重患者，應補充足夠的液體和電解質，以保持水、電解質和酸鹼平衡；體弱或營養不良、低蛋白血症者可給予胃腸營養、新鮮血漿、白蛋白、丙種球蛋白等治療，以改善全身機能狀態、提高機體抵抗力。
（三）對症支持治療。
1. 對高熱者可物理降溫，必要時使用藥物退熱。
2. 對有明顯出血者，可輸血小板、血漿。
3. 對合併有瀰漫性血管內凝血者，可早期使用肝素。
4. 對粒細胞嚴重低下患者，可用粒細胞集落刺激因子。
5. 對少尿患者，應鹼化尿液，注意監測血壓和血容量變化。對足量補液後仍少尿者，可用利尿劑。如出現急性腎衰時，可進行相應處理。
6. 心功能不全者，應絕對臥床休息，可用強心藥、利尿劑控制心衰。
7. 應慎用激素。國外有文獻報導，人粒細胞無形體病患者使用糖皮質激素後可能會加重病情並增強疾病的傳染性，故應慎用。對中毒症狀明顯的重症患者，在使用有效抗生素進行治療的情況下，可適當使用糖皮質激素。
（四）隔離及防護。
對於一般病例，按照蟲媒傳染病進行常規防護。在治療或護理危重病人時，尤其病人有出血現象時，醫務人員及陪護人員應加強個人防護。做好病人血液、分泌物、排泄物及其污染環境和物品的消毒處理。
（五）出院標準。
體溫正常、症狀消失、臨床實驗室檢查指標基本正常或明顯改善後，可出院。
（六）預後。
據國外報導，病死率低於1%。如能及時處理，絕大多數患者預後良好。如出現敗血症、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性腎衰、呼吸窘迫綜合症、瀰漫性血管內凝血及多臟器功能衰竭等嚴重併發症的患者，易導致死亡。
人粒細胞無形體病流行病學調查方案
（試行）為做好人粒細胞無形體病疫情的流行病學調查，準確描述和分析疫情特徵，科學制訂防控策略和措施，特制定本方案。
調查目的
（一）為病例的核實診斷提供流行病學證據。（二）為了解該病在我國的流行病學及臨床特徵積累數據。
調查對象
（一）散發病例：包括疑似病例、臨床診斷病例、實驗室確診病例。（二）聚集性病例：在同一村莊，或在同一山坡、樹林、茶園、景區等地勞動或旅遊的人員中，2周內出現2例及以上人粒細胞無形體病（疑似）病例，或在病例的密切接觸者中出現類似病例。
調查內容和方法
（一）個案調查和標本採集。發現人粒細胞無形體病病例後，應及時開展流行病學個案調查。調查內容包括病例的基本情況、家庭及居住環境、暴露史、發病經過、就診情況、臨床表現、實驗室檢查、診斷、轉歸、密切接觸者情況等（見附表《人粒細胞無形體病個案調查表》），並採集相關標本（見附屬檔案3《人粒細胞無形體病實驗室檢測方案（試行）》）。
1. 基本情況
包括年齡、性別、住址、職業、文化程度、旅行史等。
2．臨床資料
通過查閱病歷及化驗記錄、詢問經治醫生及病例、病例家屬等方法，詳細了解病例的發病經過、就診情況、臨床表現、實驗室檢查結果、診斷、治療、疾病進展、轉歸等情況。
3. 病例家庭及居住環境情況
通過詢問及現場調查，了解病例及其家庭成員情況、家庭居住位置、環境、家禽及家畜飼養情況等。
4. 暴露史及病例發病前活動範圍
（1）詢問病例發病前2周內勞動、旅行或可疑暴露史，了解其是否到過有蜱生長的場所，是否有蜱叮咬史。
（2）詢問病例發病前2周內與類似病例的接觸情況，包括接觸時間、方式、頻率、地點、接觸時採取的防護措施等。
5. 密切接觸者
如病例出現出血並污染周圍環境、物品時，應對醫務人員、陪護人員或其他密切接觸者開展追蹤調查，必要時應採集相關標本進行檢測。
（二）聚集性病例的調查。
在出現聚集性病例或暴發疫情時，應注意調查感染來源。如懷疑有人傳人可能時，應評估人群感染及人傳人的風險。應組織疾控人員或醫務人員，採用查看當地醫療機構門診日誌、住院病歷等臨床資料、入戶調查等方式，開展病例的主動搜尋，並對搜尋出的疑似病例進行篩查、隨訪。追蹤疑似病例、臨床診斷病例及實驗室確診病例的密切接觸者，必要時採集相關樣本進行檢測。
通過查閱資料、諮詢當地相關部門等方法，了解當地自然生態環境、媒介分布，以及相關的人口、氣象、生產、生活資料等情況。
調查要求
（一）調查者及調查對象。應由經過培訓的縣（區）級疾病預防控制機構專業人員擔任調查員。現場調查時，應儘可能直接對病人進行訪視、詢問。如病人病情較重，或病人已死亡，或其他原因無法直接調查時，可通過其醫生、親友、同事或其他知情者進行調查、核實或補充。
（二）調查時間及調查內容。
應在接到疫情報告後迅速開展流行病學調查，調查內容見附表《人粒細胞無形體病個案調查表》。調查表應填寫完整，實驗室檢測結果、病人轉歸等情況應及時填補到調查表中，以完善相關信息。
（三）調查者的個人防護。
在流行病學調查及標本採集過程中，調查者應採取相應的個人防護措施，尤其應注意避免被蜱叮咬或直接接觸病人的血液、分泌物或排泄物等。
調查資料的分析、總結和利用
（一）在疫情調查處理進程中或結束後，應及時對流行病學資料進行整理、分析，撰寫流行病學調查報告，並及時向上級疾病預防控制機構及同級衛生行政部門報告。（二）疫情調查結束後，各省級疾病預防控制機構應及時將人粒細胞無形體病流行病學個案調查表及流行病學調查報告上報中國疾病預防控制中心。
（三）疫情調查結束後，各地疾病預防控制機構應將流行病學調查的原始資料、分析結果及調查報告及時整理歸檔。
