拉帕替尼片
性狀
二甲苯磺酸拉帕替尼片（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑。黃色片劑,水中溶解度為0.007 mg/mL,0.1N HCl鹽酸中溶解度為0.001 mg/mL at 25°C.
分子式
C29H26ClFN4O4S (C7H8O3S)2
含量
每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相當於398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基。
適應症和用法
二甲苯磺酸拉帕替尼片用於聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的,既往接受過包括蒽環類,紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌.
臨床藥理學與藥代動力學
二甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ERBB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和 SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對於膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效[1]。在多種動物均能抑制表皮因子驅動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效[2]。 口服吸收不完全，而且個體差異較大，約4 h後達到最大濃度(Cmax)，半衰期24 h，每日給藥後6～7 d達到穩態。每天給藥1 250 mg，Cmax為2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血漿濃度時間曲線下面積(AUC) 為 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分開服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加3～4倍[3]。 拉帕替尼與白蛋白及α1酸糖蛋白結合率高（>99%），體外研究[4]證實，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉運及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2 h，多次給藥後，有效半衰期延長至24 h，主要由在肝臟中被CYP3A4和 CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%。
臨床研究
為考察二甲苯磺酸拉帕替尼片與卡培他賓聯合治療乳腺癌的有效性及安全性的三期臨床試驗中，入選患者HER2過度表達，為晚期或轉移的乳腺癌患者，蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗無效的患者。患者隨機給與拉帕替尼1 250 mg，每日1次，且在第1～14天每天給予2 500 mg/m2，21 d一循環。終末點為腫瘤進展時間，399名患者參加了試驗，平均年齡為53歲，14%患者年齡超過65歲，91%為白種人，97%為四期乳腺癌，48%的患者雌激素受體陽性或孕酮陽性，95%為ErbB2 ihc 3陽性IHC 2陽性（螢光素原位雜交法確認），95%患者經過蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗治療。4個月後拉帕替尼與卡培他賓聯合治療組與單用卡培他賓的腫瘤進展時間分別為27.1和18.6周[2]。67名轉移實體瘤患者，拉帕替尼治療8周，發現對曲妥單抗耐藥的患者有效，能延長患者腫瘤進展時間[3]。臨床試驗中，拉帕替尼劑量每日1 800 mg，患者耐受性良好，對各種實體腫瘤有效，包括乳腺癌及頭頸部癌症[4]。在於5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及依立替康合用治療腫瘤的試驗中，25名患者口服拉帕替尼，同時給與靜脈注射上述三種藥物，與傳統化療相比藥物劑量降低40%，19名可評價患者中，4名有部分反應，9名疾病處於穩定狀態[5]。在對惡性唾液腺瘤的研究中，拉帕替尼能延長患者腫瘤穩定期6個月以上，且患者耐受性好[6]。
藥物相互作用
在體外拉帕替尼片在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，並且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d後可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延長1.7倍。健康志願者口服CYP3A4誘導劑，每次100 mg，每日2次，3 d後改為每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉運地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。
用法用量
推薦劑量為1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，與卡培他賓2 000 mg/d，第1～14天分2次服聯用。拉帕替尼，應每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1 h或飯後2 h後服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。妊娠級別D，孕婦禁用。是否通過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應停止授乳。老年人用藥與年輕患者未發現有明顯差異。未對腎臟嚴重損害及透析患者做過臨床試驗，中重度肝損害的患者應酌減劑量。
不良反應
臨床試驗中觀察到的大於10%的不良反應主要為胃腸道反應，包括噁心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚乾燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等[4]。與卡培他賓合用，不良反應有噁心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。個別患者可出現左心室射血分數下降，間質性肺炎。 其最常見之副作用為腸胃消化道系統方面的副作用，即是噁心、嘔吐、腹瀉等症狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。 當病患出現二級(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心臟左心室搏出分率(Left ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降時，必須停止使用，以避免產生心臟衰竭。當LVEF回復至正常值或病患無症狀後兩個禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性並有一生最多使用量，拉帕替尼並沒有一生最多使用量。 由於拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統代謝的藥物，在使用其他具有誘導或是抑制CYP酵素的藥物時，必須要注意劑量的調整。孕婦一般不應該使用拉帕替尼，因為其懷孕毒性分類為D，因此如果沒有絕對的需要或是對母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。
