一、前言
本指導原則旨在給出一次性使用膜式氧合器（以下簡稱“膜式氧合器”）產品註冊具有指導意義的指南性檔案，一方面有利於監管部門對膜式氧合器上市前的安全性和有效性進行準確、高效的評價，另一方面有利於指導企業規範產品的研究和生產。
本指導原則系對膜式氧合器的一般要求，生產企業應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化。生產企業還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是對生產企業和審查人員的指導性檔案，但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用範圍
本指導原則所涉及的膜式氧合器產品，是指進行血液體外循環與人工心肺機配套使用的、具有氧合血液與排除血液中二氧化碳功能的消耗性器材。它可以由血氣交換器（氧合器）配用熱交換器和/或貯血器部分組成，其中血氣交換器是利用中空纖維膜，向人體血液供氧並清除血液中二氧化碳。本指南適用於最多可持續使用6小時，以無菌、無熱原狀態提供的膜式氧合器產品。
三、註冊申報資料要求
（一）綜述資料
1.概述
（1）申報產品管理類別：Ⅲ類。
（2）分類編碼：6845。
（3）產品名稱：申請人應根據醫療器械命名的有關規定進行命名，並詳細描述產品名稱的確定依據。
2.產品描述
描述膜式氧合器工作原理、結構組成、原材料，以及區別於其他同類產品的特徵等內容；必要時提供圖示說明。
3.型號規格
應當明確各型號規格的區別，對於各種型號規格的結構組成、功能、特徵等方面加以描述。
4.包裝說明
有關膜式氧合器包裝的信息，應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。
5.適用範圍和禁忌症
（1）適用範圍。
（2）預期使用環境。
（3）適用人群：註明不同流量型號推薦的適用體重患者。
（4）禁忌症（如適用）。
6.參考的同類產品或前代產品的情況（如有）
申請者應詳細說明同類或前代產品國內外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業已上市同類產品或其他企業已上市同類產品）的相同點和不同點，比較的項目包括產品設計、適用範圍、工作原理、結構組成、原材料、滅菌方式、性能指標、有效期等，建議以列表方式列出。對於同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。宜提供相對於市場上同類常規產品在技術、設計和套用方面的創新性報告與相關資料。
7.原材料控制
逐一列出產品部件全部組成材料（包括主輔材和助劑）的化學名稱、供應商名稱、符合的標準等基本信息。說明原材料的選擇依據及其來源。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協定或質量協定。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協定或質量協定。應提供膜式氧合器所使用各種材料的質量標準、檢測報告和企業驗收標準。
原材料應進行質量控制，明確每種原材料，包括含量比例、添加劑、潤滑劑、粘結劑或其他添加物的要求。原材料應符合相關材料標準如YY/T0242《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T0114《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T0806《醫用輸液、輸血、注射及其他醫療器械用聚碳酸酯專用料》、GB/T12672《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹脂》等，提供滿足上述標準項目的檢測報告。
（二）研究資料
從技術層面論述申報產品技術特徵、設計和生產工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等。至少應包含但不限於以下內容：
1.產品性能研究
（1）設計特徵：應列明膜式氧合器各部件的名稱，結構和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內容應足夠詳盡。提交各部件功能與實現功能的工作原理、途徑與技術指標的詳細描述。膜式氧合器在各年齡段人群均有使用。設計特徵應包括對不同體重適用人群生理特點的分析，以及針對性設計的內容。列出產品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑等）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學名稱、分子量及其分布、商品名/材料代號、組成比例。有機高分子材料應列出其分子結構式，金屬材料應列出其全部金屬名稱、比例及其牌號，無機材料應列出其結構式、結晶狀況等資料。
（2）物理特性
①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準、最低注入量等指標。
②使用特性
膜式氧合器各部件連線部位的連線牢固性、熱交換係數、氧氣和二氧化碳轉化率及其由時間決定的性能變化、血細胞破壞等。
③塗層特性
如產品帶有塗層，應補充塗層相應要求，建議提供塗層成分、性能特性、覆蓋度、穩定性和安全性評價等要求和支持性檔案。
（3）化學性能要求
重金屬離子、化學物殘留、紫外吸光度、還原物質、酸鹼度、蒸發殘渣、色澤等，環氧乙烷滅菌產品需對環氧乙烷殘留量進行監控；如生產工藝中使用粘合劑、溶劑等對人體有潛在毒性的物質，應提供殘留量檢測，針對不同體重適用人群的生理特點分別進行安全性評價。
2.生物相容性評價研究
應對膜式氧合器與患者和使用者直接或間接接觸材料的生物相容性進行評價。可參考GB/T16886.1《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》要求提供生物學評價報告。
3.生物安全性研究
如膜式氧合器含有動物源性材料或生物活性物質等成分，如生物塗層，應提供動物源性材料及生物活性物質的生物安全性研究資料。
如氧合器包含藥物成分物質，應提供藥物在生產國或我國藥品註冊證明檔案，明確藥物來源和質量要求，以保證藥物質量的穩定性。提供藥物藥理學、藥學、毒理、臨床不良反應等藥械結合產品的研究資料，以證明產品安全性。
4.滅菌工藝研究
明確產品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，並提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、殘留毒性研究資料。
5.有效期和包裝研究
有效期驗證項目包括產品使用性能和包裝完整性。可採用加速老化或實時老化的研究。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTMF1980和YY/T0681.1。提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學、毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標籤系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性。
6.臨床前動物試驗
如需要，建議提供所有動物試驗的完整資料。這應當包括：
（1）動物試驗目的、模型選擇的依據
（2）研究中使用的治療參數與建議用於人體治療參數的比較
（3）試驗方案、檢驗方法和設備
（4）記錄及結果（包括原始數據樣本）
（5）結論
（三）生產製造信息
應包含產品設計過程和生產工藝過程資料，特別是上述膜式氧合器性能指標、指標的選擇依據與驗證資料，建議針對不同體重適用人群的生理特點提供選擇依據和驗證資料。可採用流程圖的形式概述設計過程和生產過程。
詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點並闡明其對產品物理性能、化學性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩定性。對生產加工過程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準，以及檢驗報告和安全性評價報告。有多個研製、生產場地的，應當概述每個研製、生產場地的實際情況。
（四）臨床試驗資料
如開展臨床試驗，應在取得資質的臨床試驗機構內，按照醫療器械臨床試驗有關規定的要求實施，提交倫理委員會批件、試驗方案和試驗報告（含統計分析結果）等檔案。
臨床試驗根據產品申報用途、試驗目的考慮納入病種和嚴重程度，在試驗方案中應詳細說明入選/排除標準以及中止試驗標準。為保證在各年齡段使用者安全、有效地套用，建議根據膜式氧合器適用範圍所規定使用者體重>10kg和≤10kg分別進行臨床試驗。對於申報上述不同使用者的膜式氧合器的生產企業，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重>10kg的膜式氧合器申報註冊。待使用者體重>10kg產品上市以後，再研發使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產品技術資料、風險管理資料、註冊檢測等工作的基礎上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產品臨床驗證病例數應不少於80例。在對體重≤10kg的人群進行驗證時，可採用單組目標值試驗設計。入選和排除標準、臨床觀察指標、評價標準應符合第2—4條款規定。
1.臨床試驗基本要求
試驗方案應明確研究目的、研究人群、觀察指標、檢測設備信息及評價方法、對照選擇及研究設計類型等。各參試單位應按照同一個試驗方案完成臨床試驗。分中心報告以統計描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴重程度和產生原因，並估計可能對結果造成的影響。
如進行隨機對照試驗，應詳細描述試驗用膜式氧合器及對照品的規格型號、生產廠家和批號、對照品選擇依據等信息。對照品應選擇已經獲得醫療器械註冊證的產品。對照品的原材料、血流量、適用範圍和使用方式應儘量與申報產品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據等應相同，兩組試驗對象應按隨機原則分配。
2.入選和排除標準
根據研究產品的預期功效確定目標人群，制定具體的入選排除標準。入選標準：各種病因引起需要進行體外循環手術患者。
排除標準：嚴重感染，同時已有癌症等惡性疾病者；有嚴重肝、腎功能不全者；血液疾病患者；精神疾病患者；體外循環轉機時間少於30分鐘的患者；研究者認為不適合入組者。
3.臨床觀察指標
（1）一般觀察指標
體外循環過程中監測參數：轉機時間、阻斷時間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。
（2）有效性觀察指標
動脈血氣的氧分壓和二氧化碳分壓、膜式氧合器變溫能力。
（3）安全性指標
①體外循環手術期間，貯血器血液表面是否有氣泡。
②血細胞破壞率（體外循環手術前、降溫最低點、結束時）游離血紅蛋白增加率、白細胞上升率及血小板下降率。
③體外循環手術結束後24小時內應檢測轉氨酶（ALT、AST）、血尿素氮和肌酐。
④體外循環手術期間，是否出現變溫裝置滲漏致水血混合。
⑤體外循環手術期間，是否出現中空纖維破裂致氣血混合。
⑥體外循環手術期間，是否出現管路或殼體破裂、接口漏液。
⑦體外循環手術期間，氧合器排氣孔有無血漿滲漏。
⑧體外循環手術前、結束時血液生化項目至少包括：乳酸、
酸鹼度、鹼剩餘。
⑨受試者術後有無不良反應等。
4.評價標準
（1）氧合性能評價標準：升主動脈阻斷後降溫最低點、體外循環結束時（麻醉恢復呼吸前）動脈血氣PaO2宜>150mmHg；
（2）二氧化碳排出能力標準：升主動脈阻斷後降溫最低點、體外循環結束時（麻醉恢復呼吸前）動脈血氣PaCO2宜≤45mmHg；
（3）變溫能力評價標準：滿足臨床治療需要。
主要有效性評價指標
定義為產品的達標率，達標率等於產品達標的患者數占全部患者的比例。其中，產品達標需滿足：氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力達到前述評價標準要求。
5.樣本量確定依據
樣本量根據受試產品的具體特性、評價指標及其估計值和臨床試驗比較類型等情況來確定。詳細寫明樣本量估算採用的軟體或公式，以及計算採用的所有參數及其估計值，還應考慮試驗對象脫落率。對於非劣效臨床試驗，應由臨床專家給出具有臨床意義的非劣效界值。對於單組目標值試驗，同樣需要在方案中給出目標值的確定依據，並且不低於前述評價標準規定。
以下舉例內容僅供參考：
非劣效試驗設計時，在顯著性水平0.05（雙側）、80%把握度的情況下，預期達標率估計值95%，非劣效界值為10%，考慮5%脫落率時，每組需要80例，兩組合計應至少入組160例患者。
單組目標值設計時，在顯著性水平0.05（雙側）、80%把握度的情況下，假設目標值應至少為90%，預期達標率為95%時，考慮5%脫落率，試驗共需入組252例患者。
以上樣本量確定依據舉例，均對應患者體重>10kg的試驗。在該試驗完成後，如申報使用者體重≤10kg的膜式氧合器，建議開展擴大適應症的臨床驗證，驗證病例數應不少於80例。
為了保證受試者的安全性和數據的完整性，建議採用基於網路的中央隨機（隨機對照試驗）/中央註冊（單組目標值試驗）系統以備監管部門核查。
6.臨床試驗統計處理方法
數據分析時應考慮數據完整性，所有簽署知情同意並使用了受試產品的試驗對象必須納入分析。數據剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對於基線情況描述和次要終點應在全分析集基礎上進行；安全性指標分析應基於安全集。
試驗數據分析應採用國內外公認的經典統計方法。試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（目標值/非劣效界值）等，界值的確定應有依據。
推斷試驗產品有效性是否滿足臨床套用需要時，不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。對於隨機對照試驗設計，應計算組間達標率差的95%置信區間；對於單組目標值試驗設計，應給出達標率及其95%置信區間的估計。應明確95%置信區間的計算方法。
在使用者體重≤10kg的膜式氧合器臨床驗證中，建議除常規描述性分析外，還需提供達標率的95%置信區間。並與使用者體重>10kg膜式氧合器達標率的95%置信區間進行比較，據此評價兩組病人療效的一致性，以便為使用者體重≤10kg的膜式氧合器達標率人群效果提供支持性證據。應在研究方案或統計分析計畫書中明確上述具體操作方法。
7.統計分析結果
統計分析應基於所有臨床試驗數據分析得出，並提供給主要研究者撰寫臨床試驗報告。統計分析結果應至少包括但不限於臨床試驗完成情況描述、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗後異常並有臨床意義的實驗室指標等）。同時，詳細描述全部不良事件的具體表現、嚴重程度及其與研究產品的關係等。
8.臨床報告
建議由組長單位主要研究者根據統計分析結果撰寫並出具臨床試驗報告。其中應提供患者一般資料（性別、年齡、體重、病種等）、各病例氧氣濃度、血流量和氣流量。臨床報告內容包括：試驗對象資料、試驗方法、試驗和主要指標檢測設備、評價方法和標準、試驗結果和結論、副反應、不良事件、併發症及其處理、適用範圍、禁忌症和注意事項、存在問題及改進意見等。
臨床報告應與研究方案保持一致。報告所有不良事件發生時間、原因、後果及與試驗用器械的關係，對於所採取的處理措施需予以明確。無論是預期還是非預期不良事件，都應如實記錄和報告。
（五）產品風險分析資料
應包含風險分析、風險評價、風險控制措施的實施和驗證結果、剩餘風險可接受性評定檔案。
可參考YY/T0316-2008《醫療器械風險管理對醫療器械的套用》制訂檔案。生產企業要成立風險管理小組，主要負責人擔任組長。風險管理活動要貫穿產品設計、試生產、量產、上市後使用及產品處理的整個生命周期。要體現生產企業風險管理活動計畫的完整性，尤其上市管理的風險分析與評價過程。對於上市前風險管理中尚未認知的風險，應在上市後開展信息收集，一旦發現異常及時進行風險評價，採取控制措施，更新風險管理檔案。
剩餘風險分析時，要注意風險控制措施新引入風險能轉化為可接受風險，方能認為風險受控。膜式氧合器必須進行風險與收益分析，收益大於風險時方可接受。提供膜式氧合器產品上市前風險管理報告，此報告旨在說明並承諾：
－風險管理計畫已被正確地實施；
－綜合剩餘風險是可接受的；
－已建立產品上市後的追溯與臨床套用信息收集制度。
應隨風險管理報告一併附上包括風險分析、風險評價、風險控制概述管理資料。至少應包括：
1.產品安全特徵清單；
2.產品可預見危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發生的損害之間的關係）；
3.風險評價、風險控制措施以及剩餘風險評價匯總表。
對於風險分析和管理概述，應包括一份風險總結，以及如何將風險控制在可接受程度的內容。
（六）產品技術要求
應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的規定編制產品技術要求，技術指標應當不低於國家標準、行業標準要求，引用標準應當為現行有效版本。對企業宣稱的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。
膜式氧合器產品的產品技術要求應參照YY0603、YY0604等標準，以及產品設計驗證結果與臨床套用相關報告與文獻來制定。申報產品型號、規格劃分儘量採用國家標準、行業標準的表示方法，所有產品的組件、材料對應關係應明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。
1.產品型號/規格及其劃分說明
提供產品規格型號、結構組成示意圖，列明各部件名稱及製造材料(準確化學名稱、金屬牌號及常用名)，外形、尺寸等。應明確各型號產品之間的區別。
2.性能指標
（1）物理特性
①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準、最低注入量等指標。如產品帶有塗層，建議補充塗層相應要求，如成分、性能特性、覆蓋度、穩定性等規定。
②使用特性
膜式氧合器熱交換係數、氧氣和二氧化碳轉化率及其由時間決定的性能變化、血細胞破壞等。
熱交換係數在最大血流量時宜≥0.4。
氧氣和二氧化碳轉化率及其由時間決定的性能變化均宜達到如下要求：在最大血流量時，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進入膜式氧合器後，O2的結合量不低於45ml/L。在最大血流量時，血液內二氧化碳分壓小於45mmHg條件下，血液經過氧合器後二氧化碳排出量不低於38ml/L。
血細胞破壞宜達到如下要求：游離血紅蛋白增加量不大於每100ml血液20mg/h。白細胞及血小板每小時下降率不超過20%。
（2）化學性能要求
膜式氧合器可選擇重金屬離子、化學物殘留、紫外吸光度、還原物質、酸鹼度、蒸發殘渣、色澤等項目，環氧乙烷滅菌產品應有環氧乙烷殘留量規定。
（3）其他要求
根據膜式氧合器與人體接觸方式及時間等，規定無菌、細菌內毒素、熱原等其他要求。
3.檢驗方法
有關行業標準、國家標準規定的方法，應作為各性能指標條款對應的檢測方法
4.術語（如適用）
四、註冊單元劃分原則和檢測要求
註冊單元劃分原則至少包括：以膜式氧合器使用者體重>10kg和≤10kg為界，分別提供註冊申報資料。原材料不同的產品，分別提供註冊申報資料。
相同原材料但產品結構組成不同，應當檢測風險最高、結構最複雜、能夠覆蓋其他型號的產品。建議對血流量最小的型號進行全項目檢測，同時再檢測血流量最大型號的物理性能。同一註冊單元檢測時應考慮產品之間的差異性，如有應進行差異性相關檢測。
五、產品說明書和最小銷售單元的標籤樣稿
膜式氧合器產品說明書、標籤和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標籤管理規定》、YY0604、YY0603等適用標準的要求。說明書中應包含膜式氧合器適用人群的說明，註明不同流量型號推薦的適用體重患者，並與臨床研究結論一致。
