描述
Trichostatin A 是有效的,特異的組蛋白去乙醯化酶類型 I 和 II (HDAC class I/II) 抑制劑,對 HDAC 的 IC50 值為 1.8 nM。Trichostatin A抑制HDAC後可以導致histone 乙醯化水平升高,一些基因的轉錄水平提高;也可以升高其它一些蛋白的乙醯化水平改變其活力或穩定性。Trichostatin A處理細胞後可以導致細胞周期抑制,目前被看作是一種潛在的抗癌藥物。化學信息
別名:TSA 分子量:302.4 分子式:C₁₇H₂₂N₂O₃ CAS號:58880-19-6 SMILES:CN(C1=CC=C(C=C1)C([C@@H](/C=C(/C=C/C(NO)=O)C)C)=O)C化學名:(R,2E,4E)-6-(4-(dimethylamino)benzoyl)-N-hydroxy-4-methylhepta-2,4-dienamide 穩定性:3年 -20°C粉狀/2年 -80°C溶於溶劑
生物活性
Trichostatin A 抑制八種 乳腺癌細胞系,包括MCF-7, T-47D, ZR-75-1, BT-474,MDA-MB-231, MDA-MB-453, CAL 51, 和 SK-BR-3增殖,平均IC50為124.4 nM (範圍為26.4-308.1 nM),作用於表達ERα的細胞系比作用於表達 ERα陰性的細胞系更有效。Trichostatin A作用於全部乳腺癌 細胞系,抑制HDAC活性,平均IC50為 2.4 nM (範圍為0.6-2.6 nM), 產生顯著的組蛋白 H4高度乙醯化。與 Trapoxin (TPX) 和 Chlamydocin 有效抑制HDAC1 或 HDAC4而不是 HDAC6不同,Trichostatin A 抑制這些HDACs,且抑制程度相似, IC50 分別為6 nM, 38 nM, 和8.6 nM。 Trichostatin A (100 ng/mL) 作用於MIA PaCa-2細胞,通過招募p300和 PCAF進入Sp1-NF-Y HDAC複合體,而誘導轉化生長因子βⅡ型受體(TβRII) 表達,複合體與TβRII 啟動子的 DNA片段結合,伴隨著Sp1乙醯化,且與複合體相關的 HDAC數理全部降低。 Administration of Trichostatin A 按 0.5 mg/kg 劑量處理N-甲基-N-亞硝基脲致癌物誘發的大鼠乳腺癌模型,持續處理4周,具有有效的抗癌活性,即使按按高達5 mg/kg劑量處理也沒有任何可測量到的毒性。Trichostatin A 按10 mg/kg 劑量單獨腹腔注射給藥非轉基因和脊髓性肌萎縮症(SMA)模型鼠,導致乙醯化的 H3 和 H4組蛋白水平提高,也導致活運動神經元(SMN) 基因表達稍微提高。Trichostatin A 每天按10 mg/kg劑量處理SMA模型鼠,促進存活, 減輕體重下降,且增強運動行為。作用機制
Trichostatin A對細胞周期素D1調控的影響
方法:以不同濃度(20、100、400 nmol/L)的TSA處理A549細胞24 h,以 RT-PCR、Western blot等方法檢測細胞周期素D1 mRNA和蛋白的表達水平;以染色質免疫沉澱技術分析400nmol/L的TSA處理A549細胞24 h後,細胞周期素D1基因核心啟動子組蛋白3第9位賴氨酸乙醯化(AcH3k9)水平。結果隨著TSA處理濃度的增加細胞周期素D1 mRNA和蛋白表達水平下降。在400 nmol/L TSA作用下,細胞周期素D1啟動子區組蛋白乙醯化程度下降。結論:TSA造成細胞周期素D1表達下調可能與細胞周期素D1啟動子乙醯化程度下降有關。Trichostatin A對多巴胺能神經細胞的影響
方法:將體外培養 多巴胺能神經細胞 SH - SY5Y 分為6組,DMSO 處理為對照組,不同濃度(50、100、200、500、1000nmol/ L) TSA 處理為 TSA 組,處理48 h 後行 MTT 法檢測細胞活力;採用200 nmol/ L TSA處理細胞不同時間段, MTT 法檢測細胞活力,Western blot 檢測 Fra1表達;構建腺病毒載體過表達 Fra1或對照 GFP,檢測正常或 TSA 處理條件下過表達 Fra1對細胞活力的影響。結果對照組與50 nmol/ L TSA 組比較,細胞存活率差異無統計學意義,與100 nmol/ L TSA 組比較,細胞活力明顯減少(P <0.05),隨 TSA 濃度升高,活力減少更顯著(P <0.05);200 nmol/ L TSA 處理細胞8 h 未檢測到抑制細胞存活( P <0.05),處理16 h 有顯著抑制作用,處理時間越久抑制效應越明顯( P <0.05);Western blot 結果顯示,TSA 處理6 h 未抑制 Fra1表達(P <0.05),處理12 h 明顯抑制 Fra1表達,24 h 抑制效應更顯著(P <0.05);過表達 Fra1促進細胞存活(P <0.05),顯著拮抗 TSA 的抑制存活效應(P <0.05)。結論:TSA 抑制多巴胺能神經細胞存活通過抑制 Fra1表達。