2017年9月全國鐵路調圖後，京滬高鐵開行了幾對由復興號擔當以350km/h最高速度行駛的，在北京南站與上海虹橋站間往返的標桿高速動車組列車（僅停南京南、濟南西），其中京局承擔的為CR400AF，上局承擔的為CR400BF。
為了方便上海市中心旅客的出行，給京滬旅客更多元的選擇，2018年4月10日全國鐵路調圖後，G5/G12次（上局CR400BF擔當），G21/G6次（京局CR400AF擔當）兩對列車調整至上海站始發終到，其中G6次增加停靠蘇州北站。
G21次列車於19:08由北京南站京滬場始發，進入京滬高鐵下行線後以350km/h目標速度行駛，途中停濟南西站、南京南站，經1307km到達黃渡線路所，以限速160km/h由黃渡聯絡線進入滬寧城際下行線，繼續行駛18km，最終於23:36到達上海站，總里程1325公里，歷時4小時28分，縱貫北京、天津、上海三大直轄市和冀魯皖蘇四省，連線京津冀城市群和長江三角洲城市群兩大城市群。
該列車的限速情況為京滬高鐵正線路段為350km/h，到達黃渡線路所附近降至160km/h，由黃渡聯絡線上滬寧城際線後保持此限速，直至到達上海站。
由於京滬高鐵正線起點在上海虹橋站，沿京滬高鐵運行的列車大部分在上海虹橋站始發，特別是在G5/G12，G6/21兩對列車開行前，京滬之間往返的京滬高鐵本線列車全部在上海虹橋、北京南始發終到，故4月10日G6/G12次調整至上海站始發後，有相當一部分旅客錯誤地跑到上海虹橋站以至於漏乘列車而不得不改簽其他車次，因此特別提醒商旅人士與接親友的同志，一定要確認車票上的始發站或終到站是“上海”還是“上海虹橋”，以免帶來不必要的麻煩。
| 站次 | 站名 | 到達時間 | 開車時間 | 停站時間 | 里程 | 商務座 | 一等座 | 二等座 |
| 1 | 北京南 | ------ | 19:08 | ------ | 0km | ------- | ------- | ------- |
| 2 | 濟南西 | 20:30 | 20:32 | 2分 | 406km | 589.5 | 314.5 | 184.5 |
| 3 | 南京南 | 22:31 | 22:33 | 2分 | 1023km | 1403.5 | 748.5 | 443.5 |
| 4 | 上海 | 23:36 | ------ | ------ | 1325km | 1762.5 | 939 | 558 |
