理化性質
魯索利替尼為白色至灰白色粉末; 可溶於 pH 1 ～8的含水緩衝液中， 分子式為 C H N·HPO， 相對分子質量 404．36。
藥理作用
魯索利替尼是一種選擇性激酶抑制劑， 抑制 Janus 相關激酶( Janus associate kinases， JAKs) JAK1和 JAK2，通過阻斷 JAK 信號轉導及轉錄激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 通路而發揮作用。JAK-STAT 信號通路在許多與細胞增生、 生長和造血有關的細胞因子和生長因子的信號轉導中起關鍵作用。MF 與 JAK1 /JAK2 信號特異基因表達上調， 導致 JAK-STAT 信號通路整體持續的紊亂有關。雖然半數以上的 MF 患者存在JAK2V617F 基因突變， 但是研究表明 JAK-STAT 調節異常是 MF 發病的 主要原因， 無論是否有JAK2V617F 突變。因此， JAK1 和 JAK2 成為研發MF 治療藥物的靶點。
在體外，魯索利替尼的濃度在低於 1 nmol·L時即可對 JAK2 產生抑制作用， 且其對 JAK2 的選擇性是對其他激酶的 500 倍。本品抑制 JAK2V617F突變型 FDCP 和 BaF/3 細胞增生的 IC為 100 ～ 130 nmol·L，但對活化突變型 BCR/ABL 和 c-Kit 細胞的增生無抑制作用。本品對細胞增生的抑制作用與降低 BaF/3 細胞模型中的 JAK2 和 STAT5 磷酸化水平有良好的相關性， 表明此抑制作用由阻斷 JAKSTAT 通路而介導。
魯索利替尼的藥物效應可通過檢測 STAT 磷酸化的抑制來反映。健康受試者接受魯索利替尼的全血樣本在體外經細胞因子刺激後，STAT3 磷酸化抑制呈時間劑量依賴性。在一項Ⅱ期臨床試驗中，MF 患者給藥 2 h 後全血樣本檢測結果表明， STAT3磷酸化抑制呈明顯的劑量依賴性。MF 患者和健康受試者接受魯索利替尼 25 mg， bid， 治療 28 d 後，STAT3 磷酸化抑制水平相當。此外， 魯索利替尼治療降低了 MF 患者循環中促炎細胞因子的水平， 與改善症狀相關。無論 JAK2V617F 是否有突變， 魯索利替尼對促炎細胞因子均有抑制作用。
臨床評價
本品適應證包括中度或高危 MF、 原發性 MF、紅細胞增加症後 MF 和原發性血小板增加症後 MF。
在一項來自安德森癌症中心( MDACC) 和 Mayo Clinic-Rochester 納入 153 例 MF 患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，魯索利替尼的療效得到肯定，支持了其在臨床上的套用。經過 3 個月的治療， 客觀指標得到改善( 脾臟體積減少≥50% ) 的患者有 44% 。Mayo Clinic-Rochester 分析表明，脾臟體積、 貧血和臨床症狀長期改善的比例分別為 29% ，21% 和 63% 。由MADCC 發布的長期數據表明， 97 例脾腫大的患者在持續 166 周治療後， 有 61 例脾臟體積減小超過50% 。與魯索利替尼治療相關的症狀改善超過 2 年者約 60%。
一項旨在比較魯索利替尼及安慰劑對原發性MF、 真性紅細胞增多症 MF 和原發性血小板增多症後 MF 的療效和安全性的多中心、 隨機、 雙盲、 安慰劑對照臨床試驗( n = 309) ， 研究人員將中危-2 或高危 MF 患者隨機分為兩組， 一組接受魯索利替尼15 ～ 20 mg， bid( n = 155) ， 另一組接受安慰劑， bid( n = 154) 。首要終點是 24 周后脾臟體積( 通過磁共振成像的方法評估) 較基線減少≥35% 患者的比例，次要終點是 MFSAF v2．0 總症狀評分較基線下降 50% 以上的患者比例。結果顯示 24 周后治療組41．9% 的患者脾臟體積較基線減少 35% 以上， 而安慰劑組僅為 0．7% ( P < 0．000 1) 。MFSAF v2．0 總症狀評分較基線下降 50% 以上患者比例， 治療組為45．9% ，而安慰劑組為 5．3% ( P < 0．000 1)。
另一項類似的臨床研究( n = 219) 將中危-2或高危原發性 MF 患者、 真性紅細胞增多症後 MF患者或原發性血小板增多症後 MF 患者隨機分為兩組，一組接受口服魯索利替尼 15 ～ 20 mg bid 治療( n = 146) ，另一組接受陽性對照藥物( n = 73) 。研究的主要終點和關鍵次要終點分別是在第 48 周和24 周脾體積( 用磁共振成像或計算機體層攝影檢查評估) 減少≥35% 的患者百分率。結果顯示，24 周后脾臟體積較基線減少 35% 以上患者比例治療組為 31．9% ，而對照組為 0% ( P < 0．000 1) ; 48 周后脾臟體積較基線減少 35% 以上患者比例治療組為28．5% ，而對照組為 0% ( P < 0．000 1) 。除此之外，服用魯索利替尼也減緩患者的整體症狀， 顯著改善生活質量。基於這兩個臨床試驗的結果， 魯索利替尼成為由美國 FDA 批准的第一個用於治療 MF 患者的藥物。魯索利替尼為伴有脾腫大及其他相關症狀的 MF 患者提供了一個耐受性良好的口服治療選擇，但它並不能根除這種血液系統惡性腫瘤。
另外， 有部分研究關注了魯索利替尼在急性髓系白血病( acute myeloid leukemia， AML) 和骨髓增生性腫瘤急變期 ( myeloproliferative neoplasms in blast phase，MPN-BP) 的治療作用。一項Ⅱ期臨床試驗納入了 38 例復發/難治性 AML 患者， 其中包括 7例 JAK2V617F 突變型 MPN-BP 患者， 接受口服魯索利替尼 25 mg，bid 遞增至 50 mg， bid 的治療。患者接受治療周期最短的是 1 個療程，最長的為 18 個療程，中位數為 2 個療程， 約 4 周。其中 2 例 MPNBP 患者脾腫大症狀改善和骨髓血液學緩解。研究結果認為魯索利替尼在 MPN 相關的急性白血病中的作用相較於該藥物在原發性 AML 中要緩慢。該項試驗的全部研究結果尚未正式發表。
目前在 MF 患者中正在進行的研究包括魯索利替尼緩釋製劑研發、 交替給藥方案、 在血小板計數在( 50 ～ 99) × 10·L 範圍內患者的耐受性等。RESPONSE 試驗是一項魯索利替尼用於進展期真性紅細胞增多症的Ⅲ期臨床試驗，主要終點為第 32 周實施靜脈切開術和脾臟體積減小情況。未來的臨床試驗主要關注魯索利替尼與其他藥物的聯合套用， 如IMiDs、 紅細胞刺激因子、 雄激素類( 如達那唑) ， 以及 MF 患者在接受造血幹細胞移植前 JAK2 抑制劑的套用等。
魯索利替尼還用於非 MPNs 疾病中， 正在進行的研究包括復發/難治性實體腫瘤、 雄激素非依賴性轉移性前列腺癌、 胰腺癌、 多發性骨髓瘤和淋巴瘤。另外，根據該藥的作用機制，有望用於某些免疫性疾病如銀屑病、 風濕性關節炎等。
用法與用量
本品口服給藥，不受食物的影響， 推薦開始劑量根據血小板計數而定。通常血小板計數 > 200 ×10·L， 起始推薦劑量 20 mg， bid; 血小板計數( 100 ～ 200) × 10·L， 起始推薦劑量 15 mg， bid。治療期間根據安全性和療效調整劑量。血小板計數減少時應考慮減低劑量; 血小板計數小於 50 ×10·L時應停藥。如療效不充分， 且血小板和中性粒細胞計數正常，劑量可增加至最大 25 mg，bid。在開始治療的 4 周內，不可進行劑量增加調整。每次劑量調整需間隔 2 周以上。若脾臟無減小或症狀未得到改善 6 個月後應終止魯索利替尼治療。
腎功能不全的患者需進行劑量調整。中、 重度腎受損和血小板計數在 100 × 10·L 和 150 × 10·L範圍的患者本品起始推薦劑量為 10 mg bid。對有終末腎病的透析患者， 血小板計數在( 100 ～ 200) ×10·L範圍內的起始推薦劑量是 15 mg; 血小板計數大於 200 × 10·L 的起始推薦劑量是 20 mg， 在透析後給予。同時， 應仔細監測安全性和療效做相應劑量調整。終末腎病和中、 重度腎受損血小板計數小於 100·μL患者避免使用。
任何程度肝受損， 血小板計數在( 100 ～ 150) ×10·L 範圍內的患者本品推薦起始劑量減低至10 mg，bid。肝受損且血小板計數小於 100 × 10·L患者避免使用本品。
魯索利替尼作為 JAK 抑制劑，已被 FDA 和歐洲藥監局指定為罕見病用藥。在治療 MF 方面具有明顯的優勢，但其長期的療效與安全性還有待於今後臨床實踐進一步考察和評價。
藥物相互作用
本品主要經肝臟 CYP3A4 酶代謝， 血小板計數小於 100 × 10·L患者中應避免與強 CYP3A4 抑制劑同時給藥。在健康受試者中， 本品 10 mg 單劑量合用酮康唑 200 mg，bid 共 4 d， 與只服用本品 10 mg單劑量相比較， 魯索利替尼的 C和 AUC 分別增加33% 和 91% ， t 由 3．7 h 延長至 6．0 h。與其他強CYP3A4 抑制劑合用， 如泊沙康唑、 伏立康唑、 克拉黴素、 泰利黴素等，呈現相同的代謝特徵改變。
本品與中度 CYP3A 抑制劑合用時無需調整劑量; 與CYP3A4誘導劑同時使用時亦無需調整給藥劑量。在健康受試者中， 本品 50 mg 單劑量單用，與合用利福平 600 mg，qd 共 10 d 相比，本品 C和 AUC 分別下降 32% 和 71% 。
安全性
在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中， 非血液不良反應如瘀斑、 眩暈和頭痛的發生率較低( 10% ) ， 主要血液學毒性是貧血和血小板減少( > 20% ) 。
治療期間應評估和監測患者發生嚴重的細菌、結核分枝桿菌、 真菌和病毒感染的風險。開始用魯索利替尼治療前應解決活動性嚴重感染。中斷或終止魯索利替尼治療後，一般約 1 周左右骨髓纖維化症狀恢復至治療前水平。某些病例在終止魯索利替尼治療後其臨床病程繼續惡化，但不能確定終止治療是否影響疾病進展。一般認為，除了血小板計數減低需要終止治療，一般考慮減少魯索利替尼的劑量。
