化合物簡介
基本信息
中文名稱：特拉唑嗪
中文別名：TERAZOSIN(HYTRIN)；1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫呋喃-2-甲醯基)哌嗪；四喃唑嗪；高特靈；降壓寧；馬沙尼；雙水鹽酸特拉唑嗪；鹽酸四喃唑嗪
英文名稱：terazosin
英文別名：[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(oxolan-2-yl)methanone；Terazosin Hydrochloride；Heitrin；Hytrin；Hytrinex
CAS號：63590-64-7
分子式：CHNO
分子量：387.43300
精確質量：387.19100
PSA：103.04000
LogP：1.64090
物化性質
外觀與性狀：粉末
密度：1.332 g/cm
熔點：281-283°C
沸點：664.5ºC at 760 mmHg
閃點：355.7ºC
穩定性：常溫常壓下穩定
儲存條件：密封保存於陰涼、乾燥處
安全信息
符號：GHS07
信號詞：警告
危害聲明：H302
WGK Germany：3
危險類別碼：R22
安全說明：S26; S36
RTECS號：TK8044925
危險品標誌：Xn
生產方法
以糠酸為原料，用氯化亞碸氯化生成糠醯氯，再對哌嗪進行單醯化，單醯化產物還原後與4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉在三乙胺存在下縮合，即得特拉唑嗪。在乙醇中用鹽酸酸化可得含兩個結晶水的鹽酸特拉唑嗪 。
用途
用於治療高血壓和用於改善良性前列腺增生症患者的排尿症狀 。
藥典標準
主要活性成分
1-（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（四氫呋喃-2-甲醯）哌嗪鹽酸鹽二水合物，按乾燥品計算，含CHNOHCl應為98.0～102.0%。
性狀
白色或類白色結品性粉末，味微苦，幾乎無臭。
在水中略溶，在乙醇中微溶。
吸收係數 取本品，精密稱定，加甲醇：水：鹽酸（300∶700∶0.9）定量製成每1ml中約含5μg的溶液，照分光光度法（中國藥典1990年版附錄24頁）在246nm的波長處測定吸收度，吸收係數（E上1%
鑑別
（1）取吸收係數測定項下的溶液，照分光光度法（中國藥典1990年版附錄24頁）測定，在211nm與246nm的波長處有最大吸收。
（2）紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。
（3）水溶液顯氯化物鑑別反應中國藥典1990年版二部附錄35頁）。
檢查
酸度 取本品0.2g，加水20ml溶解後，依法測定（中國藥典1990年版附錄44頁）PH值應為3.0～4.5。
有關物質 取本品，加甲醇製成每1ml含20.0mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量。加甲醇稀釋成每1m1中含0.2mg的溶液，作為對照溶液，照薄層色譜法（中國藥典1990年版二部附錄30頁）試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠GF下254nm薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-二乙胺（40∶20∶3）為展開劑，展開後，晾乾，置紫外燈（254nm）下檢視，供試品溶液如顯雜質斑點，不得多於2個，其顏色與對照溶液所顯的主斑點比較，不得更深。
乾燥失重 取本品1.0g，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄56頁）遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄51頁第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
取本品約0.35g，精密稱定，加冰醋酸25ml與醋酸汞試液6ml，振搖使溶解，加醋酐15ml，搖勻，加結晶紫批示液1滴，用高氯酸（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸液（0.1mol/L）相當於42.39mg的CHNO·HCl 。
藥物說明
分類
循環系統藥物>心血管擴張藥物>血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
劑型
片劑或膠囊劑：1mg；2mg；5mg。
藥理毒理
A、良性前列腺增生（BPH） 與BPH有關的症狀涉及膀胱出口阻塞，它包括兩個基本組成部分：靜態部分和動態部分。靜態部分是前列腺增大的結果。一段時間內，前列腺會不斷擴大。然而，臨床研究表明，前列腺的大小與BPH症狀的嚴重性或尿道阻塞的程度無關。動態部分是前列腺和膀胱頸平滑肌緊張增加的功能，導致膀胱出口的狹窄。平滑肌緊張是由α1-腎上腺素能受體的交感神經刺激作用介導的，該受體在前列腺、前列腺囊和膀胱頸中是豐富的。給予特拉唑嗪後症狀減輕和尿流速改善與膀胱頸和前列腺中的α1-腎上腺素能受體阻斷所引起的平滑肌鬆弛有關。因為在膀胱體中有相對少的α1-腎上腺素能受體,因此特拉唑嗪能夠減輕膀胱出口的阻塞而不影響膀胱的收縮。對排尿的總體功能和症狀進行了綜合評價，與空白治療的病人相比，用特拉唑嗪治療的病人有明顯（p≤0.001）大的總體改善。長期試驗中，特拉唑嗪使症狀和尿流速最大值分數都有明顯改善，提示特拉唑嗪使平滑肌細胞鬆弛。儘管阻斷α1-腎上腺素能受體也降低因外周血管阻力增加而引起的高血壓病人的血壓，但血壓正常的BPH男性病人用特拉唑嗪治療時未引起臨床上明顯的血壓降低作用。
特拉唑嗪B、高血壓在動物中，特拉唑嗪通過減少總外周血管阻力從而使血壓降低。特拉唑嗪的血管舒張、血壓降低作用似乎主要是由α1-腎上腺素能受體阻斷所引起的。在給藥後15分鐘內，特拉唑嗪使血壓逐漸降低。患有輕度（大約77%，舒張壓95-105mmHg）或中度（大約23%，舒張壓105-115mmHg） 高血壓的病人，按照5-20mg/天的總劑量，每日一次或兩次給予特拉唑嗪進行臨床試驗。同所有?拮抗劑一樣，因為特拉唑嗪在首次或前幾次給藥後可使血壓急速下降，因此起始劑量為1mg，然後調整到某一固定劑量或調整到某一特定血壓終點（通常仰臥位的舒張壓為90mmHg）。在給藥間期末（通常24小時）測量血壓，結果顯示，降壓作用持續整個間期，通常，仰臥位的收縮壓降低比空白大5-10mmHg，舒張壓的降低大3.5-8mmHg。給藥後24小時測量，心率未改變。引起血壓反應的量與哌唑嗪類似，但低於氫氯噻嗪。特拉唑嗪小劑量組在統計學上明顯地減少病人的總膽固醇、低密度和極低密度脂蛋白，但對高密度脂蛋白和甘油三酯沒有明顯改變。 2.毒理致癌、致突變和生殖毒性特拉唑嗪沒有致突變作用。也無證據支持特拉唑嗪有致癌作用。治療對睪丸的重量和形態不產生影響。以30和120mg/kg/天劑量給藥，子宮塗片與對照塗片相比精子含量減少並且精子的數量與隨後的受孕有比較好的相關性。當以40和250mg/kg/天（29和175 倍於人推薦最大劑量）的劑量口服給予大鼠一年或兩年時，睪丸萎縮的發生率明顯增加，但在8mg/kg/天（>人推薦最大劑量的6倍）劑量時沒有增加。在狗的實驗中，300mg/kg/ 天（>人推薦最大劑量的500倍）給藥3個月時也觀察到了睪丸萎縮，但劑量為20mg/kg/ 天（>人推薦最大劑量的38倍）時沒有觀察到了睪丸萎縮。懷孕期致畸作用尚未在懷孕婦女中進行足夠的和很好的對照性研究並且特拉唑嗪在懷孕期的安全性尚未確定。不推薦在懷孕期使用特拉唑嗪，除非證明有益性高於對產婦和胎兒的危險性。
藥代動力學
特拉唑嗪男性患者服藥後基本上完全吸收。飯後立即服藥對吸收程度的影響極小，但使血漿濃度達峰時間延遲大約40分鐘。特拉唑嗪的肝首過代謝很小。服藥後約1小時達到峰值，半衰期約為12小時。在年齡對特拉唑嗪藥代動力學影響的研究中發現，70歲和 20-39歲年齡的病人，其血漿半衰期分別為14.0和11.4小時。血漿蛋白結合率為90-94 %。約40%經尿排泄，約60%隨糞便排出。
適應症
鹽酸特拉唑嗪可用於治療良性前列腺增生症。鹽酸特拉唑嗪也可用於治療高血壓，可單獨使用或與其它抗高血壓藥物如利尿劑或 β-腎上腺素能阻滯劑合用 。
用量用法
如果鹽酸特拉唑嗪停藥幾天，應重新使用首次給藥方案治療。
良性前列腺增生 1.首次劑量首次劑量為1mg，睡前服藥。首次給藥期間應密切觀察病人，以避免發生嚴重的低血壓反應。 2.維持劑量劑量應漸增至2mg,5mg或10mg，每日一次，直至獲得滿意的症狀和/或流速改善。 3.常用劑量 10mg，每日一次。持續4~6周，對每日20mg劑量不適宜或沒有反應的病人，是否可以使用更高的劑量治療，目前尚不清楚。如果停藥幾天或更長時間，應使用首次給藥方案重新開始治療。 4.聯合用藥與其它抗高血壓藥，特別是鈣通道阻滯劑維拉帕米聯合使用時，應特別小心，避免引起明顯的低血壓並應減少本品的用量。
高血壓 1.首次劑量首次劑量為1mg，睡前服用。首次給藥期間應密切觀察病人，以避免發生嚴重的低血壓反應。 2.維持劑量劑量應緩慢增加直至獲得滿意的血壓。推薦劑量通常為1mg-5mg，每日一次；然而某些病人可能在每日20mg的劑量下才有效。劑量高於20mg似乎不再進一步影響血壓，劑量高於40mg，尚未進行研究。應監測在給藥間期的血壓。如果給藥24小時後降壓效應變小，可以考慮每日兩次給藥方案。如果停藥幾天或更長時間，應使用首次給藥方案重新開始治療。在臨床試驗中，除首次用藥在睡前外，其它用藥時間宜在早晨。
不良反應
6項良性前列腺增生的特拉唑嗪和空白對照臨床試驗表明特拉唑嗪1~20mg，每日1 次，不良反應發生率至少為1%，並高於空白對照組，或具有臨床意義的不良反應，包括無力、體位性低血壓、頭暈、瞌睡、鼻充血/鼻炎和陽痿。特拉唑嗪組尿道感染的發生率明顯降低（表1）。在治療的最初7天並且包括各給藥間期，發生低血壓不良反應事件的危險最大。表1 在治療良性前列腺增生的空白-對照試驗期間發生的不良反應 人體系統 特拉唑嗪（N=636） 空白（N=360） 全身反應#無力 流感併發症狀頭痛 7.4%* 2.4% 4.9% 3.3% 1.7% 5.8% 心血管系統低血壓心悸體位性低血壓暈厥 0.6% 0.9% 3.9%* 0.6% 0.6% 1.1% 0.8% 0.0% 消化系統噁心 1.7% 1.1% 代謝和營養障礙外周水腫體重增加 0.9% 0.5% 0.3% 0.0% 神經系統頭暈瞌睡眩暈 9.1%* 3.6%* 1.4% 4.2% 1.9% 0.3% 呼吸系統呼吸困難鼻充血/鼻炎 1.7% 1.9%* 0.8% 0.0% 特殊感覺視覺模糊/弱視 1.3% 0.6% 泌尿生殖系統陽痿尿道感染 1.6% 1.3% 0.6% 3.9%* # 包括虛弱、疲倦、倦怠和疲勞。 * 兩組比較，p?0.05。 不良反應事件通常是短暫的和輕度或中度的，發生嚴重不良反應時，必須中斷治療。在空白-對照試驗中，由於不良反應過早中斷治療的比例在空白和特拉唑嗪組之間無顯著性差異。 2、高血壓 4項特拉唑嗪空白對照治療高血壓的臨床試驗表明，特拉唑嗪1~40mg，每日一次，單方電與其他降壓藥的合用，特拉唑嗪比空白對照組顯著增多的不良反應有無力、視覺模糊、頭暈、鼻充血、噁心、外周水腫、心悸和嗜眠。在對照或公開的短期或長期臨床試驗中，1987例服藥病人中至少有1%病人發生的或者在上市後有報導的不良反應包括：全身反應：胸痛、面部水腫、發燒、腹痛、頸痛、肩痛；心血管系統：心律失常、血管舒張；消化系統：便秘、腹瀉、口乾、消化不良、腸胃氣脹、嘔吐；代謝/營養障礙：痛風；肌肉與骨骼系統：關節痛、關節炎、關節病、肌痛；神經系統：焦慮、失眠；呼吸系統：支氣管炎、感冒症狀、鼻出血、流感症狀、咳嗽加重、咽炎、鼻炎；皮膚及其附屬檔案：瘙癢、皮疹、出汗；特殊感覺：視覺異常、結膜炎、耳鳴；泌尿生殖系統：尿頻、尿失禁（主要在絕經後婦女中見到）、尿道感染。上市後顯示，偶有病人過敏，也有陰莖異常勃起的報導。不良反應通常是輕度或中度的，但有時是嚴重的，必須中斷治療。
注意事項
1.前列腺癌前列腺癌和BPH引起許多相同的症狀。這兩種疾病常常同時存在。所以認為患有 BPH的病人應在用鹽酸特拉唑嗪治療之前進行檢查以排除前列腺癌存在的可能性。 2.直立性低血壓儘管暈厥是特拉唑嗪最嚴重的直立性作用，但更常見其他低血壓症狀，如頭暈、心悸並且在高血壓的臨床試驗中，28%的病人出現該症狀。在BPH試驗中，21%的病人有下列一種或多種症狀的經歷：頭暈、低血壓、體位性低血壓、暈厥和眩暈。應當告知病人本品可能導致暈厥和直立性低血壓，特別是在開始治療時，並且在在首次給藥後12小時、增加劑量後或中斷治療後又重新開始使用時，避免駕車或危險作業。當出現低血壓症狀時，應當建議病人坐下或躺下，儘管這些症狀並非總是直立性的，並且當病人從坐位或臥位站起來時也應小心。如果頭昏、頭暈或心悸症狀令人感到不舒服，應當告訴醫生，以便考慮調整劑量。 3.應當告知病人，用特拉唑嗪治療可能出現睡意或睏倦症狀，必須駕車或操作重型機器的人應當小心。 4.應當告知病人，用鹽酸特拉唑嗪或其它類似仰臥治療可能導致陰莖異常勃起。病人應該知道，該反應是相當少的，但如果沒有及時引起醫生的注意，它可能導致永久性勃起機能障礙（陽痿）。 5. 實驗室試驗在對照性臨床試驗中觀察到，特拉唑嗪使血細胞比容、血紅蛋白、白細胞、總蛋白質量和白蛋白略減少，但在統計學上是明顯的。這提示特拉唑嗪具有使血液稀釋的可能性。
孕婦及哺乳期婦女用藥
在大鼠分娩前後開展的研究中， 120mg/kg/天（>人推薦最大劑量的75倍）劑量給藥組在分娩後3周中幼鼠的死亡明顯高於對照組。特拉唑嗪是否在母乳中分泌尚不清楚。因為許多藥物都在母乳中分泌，所以特拉唑嗪給予哺乳期婦女時應當引起注意。
兒童用藥
在對照性試驗中，將特拉唑嗪加到利尿劑和某些腎上腺素能阻滯劑中，未觀察到意想不到的相互作用。特拉唑嗪已與下列種類的藥物聯合給藥：鎮痛/抗炎藥物、抗生素、抗膽鹼能/擬交感神經藥物、抗痛風藥物、心血管藥物、皮質類固醇藥物、胃腸藥物、降血糖藥物、鎮靜和安定藥物。與其他藥物合用特拉唑嗪和維拉帕米同時給藥時，特拉唑嗪的平均AUC0-24在首次給予維拉帕米時增加11%，在用維拉帕米治療3周后增加24%，並且此時特拉唑嗪的平均Tmax從1.3 小時減小到0.8小時。未發現對維拉帕米有明顯影響。特拉唑嗪與卡托普利合用達穩態時，特拉唑嗪的最大血漿濃度隨劑量成線性增加。
禁忌症
對特拉唑嗪過敏者禁用本品。
藥物過量
鹽酸特拉唑嗪過量可導致低血壓。可以讓病人保持仰臥位，以恢復血壓和正常的心率。如果該方法無效，應採取補充體液的方法擴容。必要時，使用升壓藥並監測和維持腎功能。實驗室數據表明，特拉唑嗪的血漿結合率為90~94%；因此，透析治療對藥物過量可能是無益的。
藥物的相互作用
在對照性試驗中，將特拉唑嗪加到利尿劑和某些b-腎上腺素能阻滯劑中，未觀察到意想不到的相互作用。特拉唑嗪已與下列種類的藥物聯合給藥：鎮痛/抗炎藥物、抗生素、抗膽鹼能/擬交感神經藥物、抗痛風藥物、心血管藥物、皮質類固醇藥物、胃腸藥物、降血糖藥物、鎮靜和安定藥物。與其他藥物合用特拉唑嗪和維拉帕米同時給藥時，特拉唑嗪的平均AUC0-24在首次給予維拉帕米時增加11%，在用維拉帕米治療3周后增加24%，並且此時特拉唑嗪的平均Tmax從1.3小時減小到0.8小時。未發現對維拉帕米有明顯影響。特拉唑嗪與卡托普利合用達穩態時，特拉唑嗪的最大血漿濃度隨劑量成線性增加。
專家點評
首劑及增加劑量後12h內或停藥時，應避免駕駛及操作機器。與其他抗高血壓藥或利尿劑合用時，應減少其用量。故不推薦使用 。
